In situ chemisch vernetzte injizierbare Hydrogele zur subkutanen Verabreichung von Trastuzumab zur Behandlung von Brustkrebs
Yu-Wen Lo, Ming-Thau Sheu, Wen-Hsuan Chiang, Ya-Ling Chiu, Chia-Mu Tu, Wen-Yu Wang , Ming-Hsi Wu, Yu-Cheng Wang, Maggie Lu, Hsiu-O Ho
Zusammenfassung
In letzter Zeit haben neue Ansätze zur Abgabe therapeutischer Antikörper viel Aufmerksamkeit auf sich gezogen, insbesondere Formulierungen mit verzögerter Freisetzung. Formulierungen mit verzögerter Freisetzung, die in der Lage sind, eine hohe Antikörperbeladung zu tragen, bleiben jedoch eine Herausforderung für die praktische Verwendung. In dieser Studie wurde ein neuartiges injizierbares Hydrogel aus Maleimid-modifizierter γ-Polyglutaminsäure (γ-PGA-MA) und Thiol-endfunktionalisiertem 4-Arm-Poly(ethylenglykol) (4-Arm-PEG-SH) für die subkutane Anwendung entwickelt Abgabe von Trastuzumab. γ-PGA-MA und 4-Arm-PEG-SH bildeten durch Thiol-Maleimid-Reaktionen ein Hydrogel, das strukturviskose Eigenschaften und reversibles rheologisches Verhalten aufwies. Darüber hinaus konnte ein hoher Gehalt an Trastuzumab (>100 mg/ml) in dieses Hydrogel geladen werden, und Trastuzumab zeigte eine anhaltende Freisetzung über mehrere Wochen durch elektrostatische Anziehung. Zusätzlich, Aus dem Hydrogel freigesetztes Trastuzumab hatte eine angemessene Stabilität in Bezug auf seine strukturelle Integrität, Bindungsbioaktivität und antiproliferative Wirkung auf BT-474-Zellen. Pharmakokinetische Studien zeigten, dass mit Trastuzumab beladenes Hydrogel (Her-Hydrogel-10, bestehend aus 1,5 % γ-PGA-MA, 1,5 % 4-Arm-PEG-SH und 10 mg/ml Trastuzumab) und mit Trastuzumab/Zn beladenes Hydrogel (Her /Zn-Hydrogel-10, bestehend aus 1,5 % γ-PGA-MA, 1,5 % 4-armigem PEG-SH, 5 mM ZnCl2 und 10 mg/ml Trastuzumab) könnte die maximale Plasmakonzentration (Cmax) als die Trastuzumab-Lösung senken . Darüber hinaus konnte Her/Zn-Hydrogel-10 Trastuzumab besser kontrolliert freisetzen, was auf elektrostatische Anziehung und Bildung von Trastuzumab/Zn-Nanokomplexen zurückgeführt wurde. In einem BT-474-Xenograft-Tumormodell Her-Hydrogel-10 hatte eine ähnliche tumorwachstumshemmende Wirkung wie die Trastuzumab-Lösung. Im Gegensatz dazu zeigte Her/Zn-Hydrogel-10 aufgrund der Funktionalität von Zn eine überlegene Fähigkeit zur Hemmung des Tumorwachstums. Diese Studie zeigte, dass dieses Hydrogel Potenzial als Träger für die lokale und systemische Abgabe von Proteinen und Antikörpern hat. ERKLÄRUNG ZUR SIGNIFIKANZ: In letzter Zeit haben neuartige Formulierungen von therapeutischen Antikörpern mit verzögerter Freisetzung viel Aufmerksamkeit erregt. Diese Formulierungen sollten jedoch aufgrund der erforderlichen hohen Dosis eine hohe Antikörperbeladung tragen können, und diese Formulierungen bleiben eine Herausforderung für die praktische Verwendung. In dieser Studie wurde ein neuartiges injizierbares chemisch vernetztes Hydrogel für die subkutane Verabreichung von Trastuzumab entwickelt. Dieses neuartige Hydrogel wies ideale Eigenschaften auf, um einen hohen Trastuzumab-Gehalt (>100 mg/ml) zu laden, Trastuzumab über mehrere Wochen anhaltend freizusetzen und eine angemessene Stabilität von Trastuzumab aufrechtzuerhalten. In-vivo-Studien zeigten, dass ein mit Trastuzumab beladenes Hydrogel die Fähigkeit zur kontrollierten Freisetzung von Trastuzumab besitzt und die gleiche Antitumorwirksamkeit wie Trastuzumab beibehält. Diese Ergebnisse implizierten, dass ein auf γ-PGA-MA und 4-Arm-PEG-SH basierendes Hydrogel ein großes Potenzial hat, als Träger für die lokale oder systemische Abgabe von therapeutischen Proteinen oder Antikörpern zu dienen. In-vivo-Studien zeigten, dass ein mit Trastuzumab beladenes Hydrogel die Fähigkeit zur kontrollierten Freisetzung von Trastuzumab besitzt und die gleiche Antitumorwirksamkeit wie Trastuzumab beibehält. Diese Ergebnisse implizierten, dass ein auf γ-PGA-MA und 4-Arm-PEG-SH basierendes Hydrogel ein großes Potenzial hat, als Träger für die lokale oder systemische Abgabe von therapeutischen Proteinen oder Antikörpern zu dienen. In-vivo-Studien zeigten, dass ein mit Trastuzumab beladenes Hydrogel die Fähigkeit zur kontrollierten Freisetzung von Trastuzumab besitzt und die gleiche Antitumorwirksamkeit wie Trastuzumab beibehält. Diese Ergebnisse implizierten, dass ein auf γ-PGA-MA und 4-Arm-PEG-SH basierendes Hydrogel ein großes Potenzial hat, als Träger für die lokale oder systemische Abgabe von therapeutischen Proteinen oder Antikörpern zu dienen.
Schlüsselwörter: Injizierbare Hydrogele; Maleimid-modifizierte γ-Polyglutaminsäure; Nachhaltige Freisetzung; Thiol-endfunktionalisiertes 4-armiges Poly(ethylenglykol); Trastuzumab.
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Abkürzung: 4-Arm PEG-SH
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