Auf systemische Immunisierung abgestimmte mRNA-LNP-Impfstoffe induzieren eine starke Antitumor-Immunität durch Aktivierung von Milz-Immunzellen
Abstrakt
mRNA-Impfstoffe haben sich kürzlich als hochwirksam gegen SARS-CoV-2 erwiesen. Der Schlüssel zu ihrem Erfolg liegt in den lipidbasierten Nanopartikeln (LNP), die eine effiziente mRNA-Expression ermöglichen und dem Impfstoff adjuvante Eigenschaften verleihen, die starke Antikörperreaktionen auslösen. Wirksame Krebsimpfstoffe erfordern langlebige, qualitative CD8-T-Zell-Reaktionen anstelle von Antikörperreaktionen. Eine systemische Impfung scheint der effektivste Weg zu sein, erfordert jedoch eine Anpassung der LNP-Zusammensetzung, um mRNA an Antigen-präsentierende Zellen zu transportieren. Mithilfe einer Design-of-Experiment-Methode haben wir mRNA-LNP-Zusammensetzungen so angepasst, dass innerhalb einer einzigen Optimierungsrunde hochgradige tumorspezifische CD8-T-Zell-Reaktionen erzielt wurden. Optimierte LNP-Zusammensetzungen führten zu einer erhöhten mRNA-Aufnahme durch mehrere Milz-Immunzellpopulationen. Typ-I-Interferon und Phagozyten erwiesen sich als essenziell für die T-Zell-Reaktion. Überraschenderweise entdeckten wir zudem eine bislang unbekannte Rolle von B-Zellen bei der Stimulierung der impfstoffinduzierten CD8-T-Zell-Reaktion. Optimierte LNPs zeigten ein ähnliches, milzzentriertes Bioverteilungsprofil bei nichtmenschlichen Primaten und lösten keine histopathologischen Veränderungen in Leber und Milz aus, was ihre weitere Untersuchung in klinischen Studien rechtfertigt. Zusammenfassend klärt unsere Studie den Zusammenhang zwischen der Nanopartikelzusammensetzung und ihrer T-Zell-stimulierenden Wirkung und liefert neue Erkenntnisse zu den zugrunde liegenden Mechanismen einer effektiven mRNA-LNP-basierten Antitumor-Immuntherapie.
Schlüsselwörter: LNP; Krebs; Methodik des Versuchsdesigns; extrahepatische Verabreichung; Immuntherapie; mRNA; Impfung.
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