Langmuir. 11. Februar 2020;36(5):1235-1240. doi: 10.1021/acs.langmuir.9b03325. Epub 2020 Jan 27. Host-Guest Interactions between Oxaliplatin and Cucurbit[7]uril/Cucurbit[7]uril Derivatives under Pseudo-Physiological Conditions Han Wu, Hao Chen, Bohan Tang, Yuetong Kang, Jiang-Fei Xu, Xi Zhang Abstract Verglichen mit herkömmlichen Drug-Delivery-Systemen (DDSs) besitzen DDSs, die auf Wirt-Gast-Wechselwirkungen basieren, einzigartige Vorteile, wie z. B. hohe Selektivität, einstellbare Bindungsfähigkeit und kontrollierbare Freisetzung von Arzneimitteln. Es ist wichtig, die Wirt-Gast-Wechselwirkungen zwischen dem Träger und dem Medikament unter physiologischen Bedingungen für die Konstruktion von DDSs zu untersuchen. In dieser Arbeit haben wir die Wirt-Gast-Wechselwirkung zwischen Cucurbit[7]uril (CB[7]) und Oxaliplatin (OxPt), einem klinischen Antitumor-Medikament, im Zellkulturmedium untersucht. Die Ergebnisse zeigen, dass Aminosäuren wie Phenylalanin im 1640-Kulturmedium den Hohlraum von CB teilweise besetzen können[7], was zu einer Verringerung der Enthalpieänderungen der Wirt-Gast-Wechselwirkung zwischen OxPt und CB führt[7]. Zusätzlich, anorganische Salze wie NaCl im Medium verringern die Enthalpieänderung und erhöhen die Entropieänderung der Bindung aufgrund der Präorganisation des Portals von CB[7] und Natriumkation. Als Ergebnis beträgt die Bindungskonstante von CB[7] mit OxPt im 1640-Kulturmedium 1/20 derjenigen in reinem Wasser. Wenn CB[7] am Ende von sternförmigem PEG modifiziert wird, um das stern-PEGylierte CB[7] aufzubauen, zeigt sich, dass das Molekulargewicht und die topologische Struktur des PEG-Polymerrückgrats wenig Einfluss auf die Wirt-Gast-Wechselwirkungen haben zwischen CB[7] und OxPt. Diese Studie bereichert die Wirt-Gast-Chemie von Cucurbiturilen und kann Leitlinien für die Konstruktion neuartiger DDSs basierend auf Wirt-Gast-Wechselwirkungen mit hoher Beladungs- und Freisetzungseffizienz liefern. die Bindungskonstante von CB[7] mit OxPt im 1640-Kulturmedium beträgt 1/20 derjenigen in reinem Wasser. Wenn CB[7] am Ende von sternförmigem PEG modifiziert wird, um das stern-PEGylierte CB[7] aufzubauen, zeigt sich, dass das Molekulargewicht und die topologische Struktur des PEG-Polymerrückgrats wenig Einfluss auf die Wirt-Gast-Wechselwirkungen haben zwischen CB[7] und OxPt. Diese Studie bereichert die Wirt-Gast-Chemie von Cucurbiturilen und kann Leitlinien für die Konstruktion neuartiger DDSs basierend auf Wirt-Gast-Wechselwirkungen mit hoher Beladungs- und Freisetzungseffizienz liefern. die Bindungskonstante von CB[7] mit OxPt im 1640-Kulturmedium beträgt 1/20 derjenigen in reinem Wasser. Wenn CB[7] am Ende von sternförmigem PEG modifiziert wird, um das stern-PEGylierte CB[7] aufzubauen, zeigt sich, dass das Molekulargewicht und die topologische Struktur des PEG-Polymerrückgrats wenig Einfluss auf die Wirt-Gast-Wechselwirkungen haben zwischen CB[7] und OxPt. Diese Studie bereichert die Wirt-Gast-Chemie von Cucurbiturilen und kann...

LNP-Formulierungen haben gewöhnlich zwischen 35 und 45 % Zusammensetzung in Bezug auf Cholesterin. Cholesterin ist ein Derivat von Cyclopentan-Polyhydrophenanthren, das in Tieren weit verbreitet ist. Cholesterin ist an der Bildung von Zellmembranen beteiligt und ein unverzichtbarer und wichtiger Stoff in tierischen Gewebezellen. Cholesterin stammt traditionell von Tieren, hauptsächlich aus der Verseifung des Gehirns und der Wirbelsehnen von Schweinen, Rindern und Schafen, oder aus Lanolin, das mit organischen Lösungsmitteln extrahiert wird. Da inzwischen festgestellt wurde, dass viele Krankheiten von Tieren auf den Menschen übertragen werden, sollten gemäß den neuesten Richtlinien für Zelltherapie und Gentherapie Inhaltsstoffe tierischen Ursprungs vermieden und eine sicherere Cholesterinquelle benötigt werden. Das aus Pflanzen gewonnene Cholesterin von SINOPEG wird durch Biosynthesetechnologie unter Verwendung von Pflanzenextrakten als Ausgangsrohstoff synthetisiert. Das Produkt hat keinen tierischen Ursprung und erfüllt die Richtlinien für Zelltherapie und Gentherapie mit hoher Sicherheit und klarer Zusammensetzung. Das Produkt ist ein rein pflanzliches biosynthetisches Cholesterin ohne tierische Bestandteile. Es ist weniger riskant im Vergleich zu herkömmlichen Lanolin-, Schweine- und Kuhprodukten tierischen Ursprungs. Aus Pflanzen gewonnenes Cholesterin eignet sich gut für Anwendungen bei der Herstellung von Abgabesystemen für Lipid-Nanopartikel (LNP), bei der Entwicklung von mRNA-Impfstoffen, in Zellkulturen, serumfreien Zellkulturen für Proteinarzneimittel und anderen hochtechnologischen Arzneimittelforschungen. Pflanzliches Cholesterin kann auch als Schlüsselrohstoff für die Synthese von Vitamin D und seinen Derivaten verwendet werden. Die typische Anwendung umfasst beispielsweise die Herstellung kleiner unilamellarer Vesikel, die Herstellung kleiner unilamellarer Vesikel für Studien mit strukturierter Beleuchtungsmikroskopie, die Erzeugung von mit Thymochinon (TQ) beladenen Liposomen zur Verabreichung in ein Mausmodell mit Candida albicans-Infektion. Lipide für LNPs DHA (ALC-0 315) mP E G-DTA (ALC-0159) HUO (SM-102) mPEG-DMG DSPC AUFPUTSCHMITTEL Cholesterin (Pflanze) R-DODMA R-DOTMA-Cl Dlin-MC3-DMA DOTAP DOTAP-Kl mPEG-DSG mPEG-C-DMG DSPE-PEG-MAL Für weitere Produktinformationen kontaktieren Sie uns bitte unter: US-Telefon: 1-844-782-5734 USA Tel: 1-844-QUAL-PEG CHN-Tel: 400-918-9898 E-Mail: sales@sinopeg.com

#ASOs #Antisense-Oligonukleotide #GalNAc #Wirkstofftransport #Liganden-Targeting   Das Arzneimittelentwicklungsschema unter Verwendung des GalNAc-Konjugats ist besser geeignet für die Auswahl von ASOs auf BNA-Basis, insbesondere für die Behandlung von Leber-assoziierten Erkrankungen.   gnade   https://www.cell.com/molecular-therapy-family/molecular-therapy/fulltext/S1525-0016(22)00428-2   Antisense-Oligonukleotide (ASOs), die verbrückte Nukleinsäuren (BNAs) enthalten, haben sich als sehr wirksam erwiesen. Es besteht jedoch noch immer die Herausforderung, ein zuverlässiges Entdeckungs- und translationales Entwicklungsschema für diese Klasse von ASOs mit breiteren therapeutischen Fenstern sicherzustellen. Die Robustheit des Schemas wurde im Zusammenhang mit der Auswahl von ASOs demonstriert, die zwei unterschiedliche BNA-Chemien (2,′4′-BNA/Locked Nucleinsäure [LNA] und Amido-verbrückte Nucleinsäure [AmNA]) aufweisen, die auf menschliches Proprotein abzielen Konvertase Subtilisin/Kexin Typ 9 (PCSK9). Ein zweistufiger Prozess wurde vorgestellt, einschließlich eines einzigartigen und empfindlichen In-vitro-Screening-Ansatzes, der als Ca2+-Anreicherung des Mediums (CEM) Transfektion bezeichnet wird, und eines Liganden-gerichteten Ansatzes zur Arzneimittelabgabe, um Zielgewebe besser zu erreichen und eine unbeabsichtigte Anhäufung von ASOs abzuwenden. Anschließend wurde ein N-Acetylgalactosamin (GalNAc)-Ligand an das Kandidaten-ASO angehängt, um den therapeutischen Spielraum durch Veränderung der Pharmakokinetik des Moleküls weiter zu erweitern. Bei reduzierter Nephrotoxizität bei Ratten erwies sich das GalNAc-Konjugat, HsPCSK9-1811-LNA, bei nichtmenschlichen Primaten als mindestens zehnmal wirksamer. Insgesamt erwies sich ein Arzneimittelentwicklungsschema als besser geeignet für die Auswahl klinisch relevanter BNA-basierter ASOs, insbesondere für die Behandlung von Lebererkrankungen.

Bagsværd, Dänemark, 2. August 2022 – Novo Nordisk gab heute die wichtigsten Ergebnisse einer klinischen Phase-2-Studie mit CagriSema bekannt, einer einmal wöchentlich subkutan zu verabreichenden Kombination aus Semaglutid und einem neuartigen Amylin-Analogon, Cagrilintid. Die Studie untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit einer Festdosiskombination von CagriSema (2,4 mg Semaglutid und 2,4 mg Cagrilintid) im Vergleich zu den Einzelkomponenten Semaglutid 2,4 mg und Cagrilintid 2,4 mg, die alle einmal wöchentlich verabreicht wurden, bei 92 Personen mit Typ-2-Diabetes und Übergewicht . Die Personen wurden gleichmäßig unter den drei Behandlungsarmen randomisiert. In der Studie betrug der mittlere HbA1c-Ausgangswert 8,4 % und das mittlere Ausgangskörpergewicht 106 kg. Nach 32-wöchiger Behandlung erreichten die mit CagriSema behandelten Personen eine zahlenmäßig höhere HbA1c-Senkung von 2,18 %-Punkten im Vergleich zu einer Senkung von 1,79 %-Punkten bei Personen, die mit Semaglutid behandelt wurden, und 0,93 %-Punkten bei alleiniger Cagrilintid-Behandlung. Mit CagriSema behandelte Personen erreichten eine zahlenmäßig höhere Körpergewichtsreduktion von 15,6 % im Vergleich zu einer Reduktion von 5,1 % bei Personen, die mit Semaglutid behandelt wurden, und 8,1 % bei Cagrilintid allein1. In der Studie schien CagriSema ein sicheres und gut verträgliches Profil zu haben. „Wir sind ermutigt von den beeindruckenden Ergebnissen der Phase 2 für CagriSema bei Menschen mit Typ-2-Diabetes“, sagte Martin Holst Lange, Executive Vice President für Entwicklung bei Novo Nordisk. „Die Ergebnisse zeigen, dass CagriSema den Blutzucker stärker senkt als Semaglutid allein, und der in der Studie beobachtete Gewichtsverlust bestätigt das beträchtliche Potenzial von CagriSema zur Gewichtsreduktion.“ Basierend auf den Ergebnissen plant Novo Nordisk nun, im Jahr 2023 ein Phase-3-Entwicklungsprogramm für CagriSema bei Menschen mit Typ-2-Diabetes zu starten , soll voraussichtlich im vierten Quartal 2022 beginnen. Quelle:  https://www.novonordisk.com/news-and-media/news-and-ir-materials/news-details.html?id=131155

Fast die Hälfte aller Impfstoffe werden aufgrund der strengen Temperaturregulierung, die während des gesamten Herstellungsprozesses und der Impfstoffverabreichung erforderlich ist, verschwendet, was bedeutet, dass sie gekühlt werden müssen, um wirksam zu bleiben. Um dies abzumildern, haben Forscher der ETH Zürich (Deutschland) in Zusammenarbeit mit Nanoly Bioscience (CO, USA) ein neues Hydrogel entwickelt, um Impfstoffe zu verpacken und ihre thermische Stabilität zu erhöhen.   Das Hydrogel basiert auf einem biokompatiblen synthetischen Polymer, Polyethylenglykol (PEG), das wie eine molekulare Tupperware wirkt und große komplexe Moleküle voneinander getrennt hält, wie die Proteine, die in Impfstoffen, Antikörpern und Gentherapien vorkommen.   In Impfstoffen kapselt das PEG-basierte Hydrogel Proteine ​​ein, die es ihnen ermöglichen, einem größeren Bereich von Temperaturschwankungen standzuhalten, indem sie ihre Aggregation verhindern. Ohne die Verpackung halten Kühlketten-Impfstoffe in der Regel einem Temperaturbereich von 2 °C – 8 °C (35 °F – 45 °F) stand. Mit diesem Wendeverpackungssystem wird der Temperaturbereich auf 25°C – 65°C (75°F – 150°F) erhöht.   Das Hydrogel nutzt dynamische kovalente Bindungen und schafft eine reversible Plattform, die die Proteine ​​durch Zugabe einer einfachen Zuckerlösung leicht aus ihrer Tupperware-Box lösen kann. Dies bedeutet, dass Impfstoffe an ihrem Verwendungsort leicht zurückgewonnen werden können.     Das PEG-basierte Hydrogel könnte wirtschaftliche Vorteile bringen, indem es die Kosten und Gesundheitsrisiken reduziert, die mit kalten Lieferketten verbunden sind, und bedeutet, dass mehr Mittel für die Herstellung von Impfstoffen bereitgestellt werden können.     Bevor diese molekulare Tupperware eingeführt werden kann, sind Sicherheitsstudien und klinische Studien erforderlich. Bis dahin könnte die Technologie auf vielfältige Weise eingesetzt werden, einschließlich des Transports hitzeempfindlicher Enzyme, die in der Krebsforschung verwendet werden, oder von Proteinmolekülen in Forschungslaborumgebungen.     Quelle: https://www.biotechniques.com/bioengineering-biophysics/increasing-vaccine-thermal-stability-with-peg-based-hydrogels/

– Patisiran erreichte den primären Endpunkt mit einer statistisch signifikanten Verbesserung im 6-Minuten-Gehtest im Vergleich zu Placebo nach 12 Monaten – – Patisiran erreichte auch den ersten sekundären Endpunkt mit einer statistisch signifikanten Verbesserung der Lebensqualität, gemessen anhand des Kardiomyopathie-Fragebogens von Kansas City, im Vergleich zu Placebo nach 12 Monaten – – Patisiran zeigte ermutigendes Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil bei Patienten mit ATTR-Amyloidose mit Kardiomyopathie – – Das Unternehmen plant, Ende 2022 einen ergänzenden Zulassungsantrag für ein neues Medikament in den USA einzureichen – – Vollständige Daten werden auf dem 18. Internationalen Symposium über Amyloidose präsentiert – – Alnylam veranstaltet heute um 8:00 Uhr ET eine Telefonkonferenz – 03. August 2022 07:00 Uhr Eastern Daylight Time CAMBRIDGE, Mass.--( BUSINESS WIRE )-- Alnylam Pharmaceuticals, Inc. (Nasdaq: ALNY), das führende Unternehmen für RNAi-Therapeutika, gab heute bekannt, dass die APOLLO-B-Phase-3-Studie mit Patisiran, einem in der Entwicklung befindlichen RNAi-Therapeutikum für die Behandlung von Transthyretin-vermittelter (ATTR) Amyloidose mit Kardiomyopathie, erreichte den primären Endpunkt der Veränderung gegenüber dem Ausgangswert im 6-Minuten-Gehtest (6-MGT) nach 12 Monaten im Vergleich zu Placebo (p-Wert 0,0162). Die Studie erreichte auch den ersten sekundären Endpunkt der Veränderung der Lebensqualität gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zu Placebo, gemessen anhand des Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) (p-Wert 0,0397). „Wir sind begeistert, dass APOLLO-B alle seine Hauptziele erfolgreich erreicht hat, was unserer Meinung nach zum ersten Mal die Hypothese bestätigt, dass TTR-Silencing durch ein RNAi-Therapeutikum ein wirksamer Ansatz zur Behandlung der Kardiomyopathie der ATTR-Amyloidose sein kann.“ Twittern Sie dies Die Studie umfasste auch zusätzliche sekundäre zusammengesetzte Endpunkte, die in hierarchischer Weise getestet werden sollten. Ein nicht signifikantes Ergebnis (p-Wert 0,0574) wurde für den sekundären kombinierten Endpunkt aus Gesamtmortalität, Häufigkeit kardiovaskulärer Ereignisse und Veränderung des 6-MGT über 12 Monate gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zu Placebo festgestellt . Infolgedessen wurden keine formalen statistischen Tests an den letzten beiden zusammengesetzten Endpunkten durchgeführt, die angesichts der kurzen Dauer der Studie – Gesamtmortalität und Häufigkeit von Krankenhauseinweisungen aus allen Gründen und dringende Besuche bei Herzinsuffizienz bei Patienten – nicht auf statistische Signifikanz geprüft wurden nicht unter Tafamidis zu Studienbeginn (nominaler p-Wert 0,9888) und in der Gesamtpopulation (nominaler p-Wert 0,5609). Patisiran zeigte auch ein ermutigendes Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil, wobei Todesfälle zahlenmäßig den Patisiran-Arm begünstigten. „Wir sind begeistert, dass APOLLO-B alle seine Hauptziele erfolgreich erreicht hat, was unserer Meinung n...

mRNA-Impfstoffe haben sich kürzlich als hochwirksam gegen SARS-CoV-2 erwiesen. Der Schlüssel zu ihrem Erfolg sind lipidbasierte Nanopartikel (LNP), die eine effiziente mRNA-Expression ermöglichen und dem Impfstoff adjuvante Eigenschaften verleihen, die starke Antikörperreaktionen fördern. Wirksame Krebsimpfstoffe erfordern langlebige, qualitative CD8-T-Zell-Antworten anstelle von Antikörperantworten. Die systemische Impfung scheint der effektivste Weg zu sein, erfordert jedoch eine Anpassung der LNP-Zusammensetzung, um mRNA an Antigen-präsentierende Zellen zu liefern. Unter Verwendung einer Design-of-Experiments-Methodik haben wir mRNA-LNP-Zusammensetzungen so angepasst, dass innerhalb einer einzigen Optimierungsrunde tumorspezifische CD8-T-Zell-Antworten mit hohem Ausmaß erreicht werden. Optimierte LNP-Zusammensetzungen führten zu einer verstärkten mRNA-Aufnahme durch multiple Milz-Immunzellpopulationen. Typ-I-Interferon und Phagozyten erwiesen sich als essentiell für die T-Zell-Antwort. Überraschenderweise entdeckten wir auch eine noch nicht identifizierte Rolle von B-Zellen bei der Stimulierung der durch den Impfstoff hervorgerufenen CD8-T-Zell-Antwort. Optimierte LNPs zeigten ein ähnliches, milzzentriertes Bioverteilungsprofil bei nichtmenschlichen Primaten und lösten keine histopathologischen Veränderungen in Leber und Milz aus, was ihre weitere Bewertung in klinischen Studien rechtfertigt. Zusammengenommen verdeutlicht unsere Studie die Beziehung zwischen der Nanopartikelzusammensetzung und ihrer T-Zell-stimulierenden Kapazität und liefert neue Einblicke in die zugrunde liegenden Mechanismen einer wirksamen mRNALNP-basierten Antitumor-Immuntherapie. Optimierte LNPs zeigten ein ähnliches, milzzentriertes Bioverteilungsprofil bei nichtmenschlichen Primaten und lösten keine histopathologischen Veränderungen in Leber und Milz aus, was ihre weitere Bewertung in klinischen Studien rechtfertigt. Zusammengenommen verdeutlicht unsere Studie die Beziehung zwischen der Nanopartikelzusammensetzung und ihrer T-Zell-stimulierenden Kapazität und liefert neue Einblicke in die zugrunde liegenden Mechanismen einer wirksamen mRNALNP-basierten Antitumor-Immuntherapie. Optimierte LNPs zeigten ein ähnliches, milzzentriertes Bioverteilungsprofil bei nichtmenschlichen Primaten und lösten keine histopathologischen Veränderungen in Leber und Milz aus, was ihre weitere Bewertung in klinischen Studien rechtfertigt. Zusammengenommen verdeutlicht unsere Studie die Beziehung zwischen der Nanopartikelzusammensetzung und ihrer T-Zell-stimulierenden Kapazität und liefert neue Einblicke in die zugrunde liegenden Mechanismen einer wirksamen mRNALNP-basierten Antitumor-Immuntherapie. EINFÜHRUNG Boten-RNA (mRNA)-Impfstoffe sind äußerst vielseitig, da mRNA-Sequenzen leicht angepasst werden können, um jedes interessierende Antigen zu codieren, was sowohl eine schnelle und groß angelegte Impfstoffentwicklung gegen neu auftretende Krankheitserreger als auch ein personalisiertes Imp...

Nur wenige bestreiten, dass die schnelle Entwicklung und Zulassung von zwei mRNA-Impfstoffen gegen COVID-19 ein uneingeschränkter Erfolg war oder dass das sich entwickelnde Gebiet der Gentherapie mehrere erfolgreiche Behandlungen für eine Reihe seltener Krankheiten ermöglicht hat. Dennoch sind genomische Arzneimittel ein Bereich, der reif für weitere Innovationen ist, in Bereichen, die von der Entwicklung verbesserter Transportmittel bis hin zur Rationalisierung der Herstellung reichen.   Drei Bereiche genomischer Arzneimittel könnten stark von einem integrierten Entwicklungsansatz profitieren: Geneditierung, Gentherapie und mRNA-Arzneimittel. Alle diese Modalitäten bergen ein großes Potenzial für die Entwicklung innovativer Therapien zur Behandlung von Krebs, Autoimmunerkrankungen, seltenen Erbkrankheiten und mehr. Die frühzeitige Einbeziehung von Partnern in den Entwicklungsprozess ist entscheidend für die Zusammenstellung hochmoderner Werkzeuge, um eine effiziente End-to-End-Entwicklung und -Fertigung zu ermöglichen.   Anpassen der Genbearbeitung für verbesserte Effizienz Die CRISPR-Geneditierung wird als Behandlung für eine Reihe von Anwendungen entwickelt, darunter CAR-T-Zellen für Krebs, geneditierte Stammzellen zur Behandlung von Diabetes und Ex-vivo-Geneditierung zur Behandlung der Blutkrankheit Beta-Thalassämie.   Integrated DNA Technologies (IDT)* kann Leit-RNAs für gängige CRISPR-Forschungsanwendungen sowie neue Gen-Editing-Ansätze wie Prime Editing und Forschung mit dem Cas13-Enzym anpassen. IDT bietet auch das Alt-R™ CRISPR-Cas9-System mit der HiFi CRISPR-Cas9-Nuklease an, das eine präzisere Genbearbeitung mit weniger Off-Target-Aktivität ermöglicht, die bei der Genbearbeitung ein Problem darstellen kann.   Aldevron bietet zusätzliche forschungstaugliche und GMP-Versionen (SpyFiTM Cas9 Nuclease) an, die dazu beitragen können, experimentelle Therapien zu beschleunigen. Aldevron ist auch Partnerschaften mit externen Partnern eingegangen und kann qualifizierten Kunden eine vollständige Bibliothek neuartiger CRISPR-Nukleasen anbieten, wie z. B. Eureca-V™ Nuklease, die Wildtyp-MAD7™ CRISPR Typ-V-Nuklease von Inscripta.   Verbesserung der Bereitstellung von Gentherapie Lipid-Nanopartikel (LNPs) werden häufig verwendet, um mRNA, CRISPR-Komponenten und andere Nukleinsäuren in Zellen zu transportieren, aber die Entwicklung der LNP-Chemie und des Prozesses ist eine Herausforderung. Precision NanoSystems (PNI) verfügt über fortschrittliche Technologien, die den Prozess der Entwicklung und Herstellung von LNPs vereinfachen können. Seine GenVoy Delivery Platform umfasst eine neuartige Lipidbibliothek und LNP-Reagenzien, die für Schlüsselanwendungen wie Impfstoffe, Genbearbeitung und Zelltherapien optimiert sind. Und Forscher können die Desktop-NanoAssemblr®-Plattform von PNI mit NxGen™-Mikrofluidik verwenden, um wohlgeformte, stabile LNPs mit einem Produktionsprozess herzustellen, der von der Entdeckungsforschung in klein...