Hyperbranched Lipoid-based lipid nanoparticles for bidirektionale Regulation der Kollagenakkumulation bei Leberfibrose
Jian-Bin Qiao, Qian-Qian Fan, Cheng-Lu Zhang, Jaiwoo Lee, Junho Byun, Lei Xing, Xiang-Dong Gao, Yu -Kyoung Oh, Hu-Lin Jiang
Zusammenfassung
Leberfibrose führt jährlich weltweit zu über einer Million Todesfällen. Hepatische Sternzellen (HSCs) wurden als Hauptausführer der Leberfibrose identifiziert. Leider wurde noch kein Medikament für die klinische Anwendung gegen Leberfibrose zugelassen, vor allem weil die getesteten Medikamente nicht in der Lage waren, auf HSC zuzugreifen und die an der Fibrogenese beteiligte Kollagenansammlung effizient zu entfernen. Hier haben wir ein effizientes HSC-Targeting-Lipidabgabesystem entwickelt, das duale siRNAs trug, die sowohl die Kollagensynthese hemmen als auch den Kollagenabbau fördern sollten, mit dem Ziel, eine verbesserte Anti-Leberfibrose durch bidirektionale Regulierung der Kollagenakkumulation zu realisieren. Das Abgabesystem wurde unter Verwendung von amphiphilen kationischen hyperverzweigten Lipoiden (C15-PA) für die siRNA-Komplexierung und Helfer-Lipoiden (Cholesterin-Polyethylenglykol-Vitamin A, Chol-PEG-VA) für das Targeting von HSCs. Die erzeugten mit Vitamin A dekorierten und hyperverzweigten Lipid-basierten Lipid-Nanopartikel (VLNPs) zeigten eine hervorragende Genbindungsfähigkeit und Transfektionseffizienz und verbesserten die Abgabe von siRNAs an HSCs. Fibrotische Mäuse, die mit dualen siRNA-beladenen VLNPs behandelt wurden, zeigten eine starke Verringerung der in diesem Modell beobachteten Kollagenakkumulation; Die verstärkte Wirkung der bidirektionalen Regulation reduzierte den Kollagenakkumulationsgrad bei behandelten Mäusen fast auf den Wert, der bei normalen Mäusen beobachtet wurde. Es gab keine nennenswerten Anzeichen von Toxizität oder Gewebeentzündung bei Mäusen, die einer wiederholten intravenösen Verabreichung der dualen siRNA-beladenen VLNPs ausgesetzt waren. Zusammenfassend weisen unsere Ergebnisse darauf hin, dass biokompatible VLNPs, die darauf ausgelegt sind, ein präzises Targeting und eine effektive bidirektionale Regulationsstrategie auszunutzen, vielversprechend für die Behandlung von Leberfibrose sind.
Schlüsselwörter: Bidirektionale Regulierung; Kollagenansammlung; Hepatische Sternzellen; Lipoid-basierte Lipid-Nanopartikel; Leberfibrose; siRNA.
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