Die Blut-Hirn-Schranke (BHS), eine wichtige Abwehr des zentralen Nervensystems, blockiert zwar wirksam schädliche Substanzen, behindert aber auch erheblich den Eintritt therapeutischer Medikamente ins Gehirn und stellt damit einen zentralen Engpass bei der Behandlung neurologischer Erkrankungen dar. Obwohl Lipid-Nanopartikel (LNPs) für die gezielte Verabreichung an Organe wie Leber, Milz und Lunge ausgereift sind, bleibt ihre Anwendung im Gehirn aufgrund von BHS-Obstruktionen, unzureichender Stabilität von Nukleinsäuretherapeutika und Immunreaktionen eine Herausforderung.

Das Team von Professor Zhihong Jiang von der Macau University of Science and Technology und das Team von Professor Chong Li von der Southwest University entwickelten einen innovativen Ansatz, der sich maßgeblich von der Struktur des Naturstoffs Berberin (BE) und seiner stabilen Tetrahydroderivate inspirieren ließ. Unter Ausnutzung des charakteristischen Tetrahydroisochinolin-Gerüsts von Berberin entwickelte und konstruierte das Forschungsteam eine neuartige Klasse ionisierbarer Lipidmoleküle.

Diese Moleküle vereinen auf raffinierte Weise mehrere Vorteile:

1. Effizienter Mechanismus zur gezielten Ansteuerung des Gehirns: Durch die Nutzung der inhärenten Zielfähigkeit berberinähnlicher Moleküle zur Bindung an den Dopamin-D3-Rezeptor (D3R), der im Gehirn weit verbreitet ist (insbesondere in für die Alzheimer-Krankheit relevanten Regionen), können die innovativ entwickelten BE-ST-Lipid-Nanopartikel die traditionell undurchlässige Blut-Hirn-Schranke mittels D3R-vermittelter Endozytose effektiv durchqueren.

2. Überlegene Nukleinsäurestabilität und -beladung: Die neuartigen alkaloidbasierten Lipide überwinden die Einschränkungen herkömmlicher LNPs, die primär auf elektrostatischen Wechselwirkungen beruhen, und gehen eine einzigartige Interkalation und Selbstassemblierung mit dem Polyadenylsäure-Schwanz [Poly(A)] der mRNA ein. Dadurch bilden sich hochstabile Komplexe, die die Beladungskapazität für Nukleinsäuremedikamente und deren Stabilität während der Verabreichung deutlich verbessern.

3. Intrinsische Bioaktivität und geringe Immunogenität: Das Material erbt von Natur aus vorteilhafte pharmakologische Eigenschaften von Berberin, wie antioxidative und entzündungshemmende Wirkungen, die neuroprotektives Potenzial verleihen. Gleichzeitig wird durch den Einsatz organischer Säuren zur Neutralisierung positiver Ladungen die unspezifische Adsorption effektiv reduziert, was die Targeting-Effizienz optimiert und gleichzeitig die Immunogenität verringert. Dies führt zu ausgezeichneter Biokompatibilität und Sicherheit für die Langzeitanwendung.

Verglichen mit den begrenzten Effizienzsteigerungen herkömmlicher Strategien zur gezielten Ansteuerung des Gehirns weist die BE-ST-Plattform erhebliche Vorteile auf: Sowohl in Studien zur zellulären Aufnahme in vitro als auch zur Bioverteilung in vivo zeigten BE-ST-Nanopartikel im Vergleich zu Kontrollgruppen eine weitaus höhere Fähigkeit zur BBB-Penetration und hirngewebespezifische Anreicherung. Darüber hinaus lieferte die Plattform erfolgreich therapeutische Nukleinsäuren (z. B. siRNA) oder niedermolekulare Wirkstoffe an Mausmodelle für verschiedene schwere Gehirnerkrankungen, darunter Alzheimer, Gliome und Kryptokokkenmeningitis. Dabei zeigte sich durchweg eine ausgeprägte therapeutische Wirksamkeit und ihre robusten Möglichkeiten zur Krankheitsintervention wurden bestätigt. Die BE-ST-Plattform eignet sich nicht nur für siRNA, sondern zeigt auch vielversprechendes Potenzial für die Verabreichung von mRNA und niedermolekularen Wirkstoffen an das Gehirn, was ihre breite Anwendbarkeit als modulare Plattform zur gezielten Ansteuerung des Gehirns unterstreicht.

Die Einführung der BE-ST-Plattform stellt einen bedeutenden Fortschritt in der Technologie zur gezielten Verabreichung an das Gehirn dar. Ihr innovatives Design, basierend auf einem natürlichen bioaktiven Molekül, integriert erfolgreich entscheidende Elemente: effiziente BHS-Penetration, stabile Nukleinsäurebeladung, synergistische pharmakologische Aktivität und geringe Immunogenität. Zukünftige Bemühungen, darunter die weitere Optimierung der Lipidstruktur und die Erforschung von Strategien wie der Modulation des zerebralen Blutflusses, versprechen noch präzisere und effizientere, auf das Gehirn ausgerichtete Therapien. Diese vielseitige Plattform, die sich durch hohe Effizienz, Stabilität und Multifunktionalität auszeichnet, bietet eine vielversprechende neue Therapiestrategie und Hoffnung für die Behandlung von Alzheimer, Hirntumoren, ZNS-Infektionen und neuropsychiatrischen Erkrankungen im weiteren Sinne und läutet eine neue Ära der Gen- und Arzneimitteltherapie des Gehirns ein.

Die erfolgreiche Entwicklung und Umsetzung solcher innovativen Verabreichungssysteme hängt maßgeblich von hochwertigen, leistungsstarken Lipidmaterialien ab. In diesem Bereich ist Sinopeg ein bedeutender Akteur auf dem nationalen und internationalen Lipidmarkt. Mit patentierten Lipidarchitekturen und ausgereiften, stabilen Produktionsprozessen beliefert Sinopeg globale Forschungseinrichtungen und Pharmaunternehmen mit einem breiten Spektrum an leistungsstarken Lipidrohstoffen. Unsere Produkte wurden in zukunftsweisenden Bereichen wie der Verabreichung von Nukleinsäure-Wirkstoffen und der Entwicklung neuartiger Impfstoffe umfassend validiert. Die professionellen Lipidlösungen von Sinopeg sind zweifellos eine zuverlässige Wahl, um den Forschungs- und Entwicklungsfortschritt zu beschleunigen und Produktleistung und -sicherheit zu gewährleisten! Wir freuen uns über Anfragen und Kooperationen.

Referenz: Bian, X., Guo, Q., Yau, LF. et al. Berberin-inspiriertes ionisierbares Lipid zur Stabilisierung der Eigenstruktur und gezielten Verabreichung von Nukleinsäuretherapeutika an das Gehirn. Nat Commun 16, 2368 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-57488-0

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