Zu den Schlüsselkomponenten eines ADC gehören Antikörper, Linker und zytotoxische Medikamente (Nutzlasten). Antikörper helfen dem ADC dabei, eine zielspezifische Bindung zu erreichen, während Nutzlasten dabei helfen, Krebszellen zu zerstören. Der Linker fungiert als Brücke zwischen dem Antikörper und der Ladung und ist entscheidend für die Stabilität und Wirksamkeit des ADC. Darüber hinaus ist die Freigabe der Last auch wesentlich von der Art und Beschaffenheit des Steckverbinders abhängig.
Die in ADCs verwendete Verbindungstechnologie sollte drei Hauptmerkmale aufweisen:
(1) Hohe Stabilität im Kreislauf.
(2) Hohe Wasserlöslichkeit, die die biologische Kopplung unterstützt und die Bildung inaktiver ADC-Aggregate verhindert.
(3) Ermöglichen die effiziente Freisetzung hochzytotoxischer Load-Junction-Metaboliten.
Patrick J. Burke et al. Berichten zufolge wurde ein PEG24-Polymer als Seitenkette der Monomethylamantadan-E-Verbindung (MMAE) eingeführt, um ein einheitliches Arzneimittel-Antikörper-Verhältnis (DAR 8)-Konjugat zu erzeugen. Dieses Design verlangsamte die Plasmaclearance und zeigte eine stärkere Antitumoraktivität in Xenotransplantatmodellen. Darüber hinaus identifizierte die Studie eine pegylierte Glucuronat-MMAE-Verbindung, die auf selbststabilisierendem Maleimid (mDPR) und PEG12-Seitenketten basiert, die eine hohe Wirksamkeit aufweisen und für zukünftige ADC-Projekte in Betracht gezogen werden.
Allgemeiner Syntheseweg des mDPR-(PEGx)-Glucuronat-MMAE-Liganden
Derzeit sind weltweit 15 ADC-Medikamente für den Markt zugelassen, davon 8 ADC-Medikamente in China. Trodelvy® (Sacituzumab Govitecan) und Zynlonta® (Loncastuximab Tesirin) verwenden beide PEG-Derivate als Linker, und die PEG-Technologie wird in der ADC-Entwicklung immer wichtiger.
Bildquelle: https://www.sohu.com/a/774100194_121124565
Bildnachweis: http://www.rrrry.com/art_67885.htm
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Vorteile von PEG-Derivaten als ADC-Linker
01. Verbessern Sie die Hydrophilie des Arzneimittels
Während die meisten Arzneimittelträger zu einer erhöhten Hydrophobie von ADCs führen, können PEG-Derivate die Hydrophilie von ADCs erheblich erhöhen, wodurch die unspezifische Absorption und schnelle Eliminierung verringert und die Arzneimittelverteilung im Körper verbessert wird.
02. Regulierung des Arzneimittel-Antikörper-Verhältnisses (DAR)
Die Länge und Struktur der PEG-Kette kann das Arzneimittel-Antikörper-Verhältnis (DAR) regulieren, das die Wirksamkeit und Toxizität des ADC beeinflusst. Durch die präzise Steuerung der Eigenschaften von PEG können ADCs mit einheitlichem DAR entwickelt werden, um ihre therapeutische Wirksamkeit zu optimieren.
03. Stabilität verbessern
PEG-Ketten können die Stabilität von Arzneimitteln im Plasma schützen, den Abbau und die Freisetzung von Arzneimitteln verringern und so die Halbwertszeit von Arzneimitteln verlängern. Dies ist wichtig, um eine wirksamere Antitumoraktivität zu erreichen.
04. Diversifiziertes Steckverbinderdesign
PEG-Derivate können an eine Vielzahl von Arzneimitteln und Linkern binden und so eine Vielzahl von ADC-Designs erzeugen. Diese Flexibilität ermöglicht es Forschern, es an spezifische Behandlungsbedürfnisse anzupassen.
SINOPEG hat sich der Bereitstellung hochwertiger PEG-Linker verschrieben und bietet jetzt die Serien PEGn=1 bis 96 an, die ein breites Spektrum an Spezifikationen und Funktionen abdecken, um unterschiedlichen Forschungs- und Anwendungsanforderungen gerecht zu werden. Gleichzeitig entwickeln wir aktiv weitere innovative Produkte, um den Fortschritt auf dem Gebiet der Biomedizin voranzutreiben. Bitte kontaktieren Sie uns am Ende dieses Artikels, um mehr über unsere PEG Linker-Produkte und maßgeschneiderten Dienstleistungen zu erfahren.
Produktliste
Referenz:
1. Samantasinghar A, Sunildutt NP, Ahmed F, et al. Eine umfassende Übersicht über Schlüsselfaktoren, die die Wirksamkeit von Antikörper-Wirkstoff-Konjugat beeinflussen. Biomed-Apotheker. 2023; 161:114408. Doi: 10.1016 / j.b iopha. 2023.114408
2. Bargh JD, Isidro-Llobet A, Parker JS, Spring DR. Spaltbare Linker in Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten. Chem Soc Rev. 2019; 48(16):4361-4374. doi:10.1039/c8cs00676h
3. Burke PJ, Hamilton JZ, Jeffrey SC, et al. Optimierung eines PEGylierten Glucuronid-Monomethylauristatin-E-Linkers für Antikörper-Wirkstoff-Konjugate. Mol Krebs Ther. 2017; 16(1):116-123. doi:10.1158/1535-7163.MCT-16-0343
