Bioconjug Chem. 19. Februar 2025;36(2):179-189. doi: 10.1021/acs.bioconjchem.4c00392. Epub 20. Januar 2025.
PEGylierung des Dipeptid-Linkers verbessert den therapeutischen Index und die Pharmakokinetik von Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten
Abstrakt
Hydrophobe Wirkstoffe, die in Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs) integriert sind, sind hydrophilen Wirkstoffen nach der Freisetzung aus den ADCs typischerweise hinsichtlich der Tumorpenetration und der Abtötung von Nebenwirkstoffen überlegen. Sie neigen jedoch zur Aggregation und beschleunigten Plasmaclearance, was zu einer verringerten Wirksamkeit und erhöhten Toxizität der ADC-Moleküle führt. Die Abschirmung der Hydrophobie von Wirkstoffen durch den Einbau von Polyethylenglykol (PEG)-Elementen oder Zuckergruppen in die ADC-Linker hat sich als praktikable Alternative zur direkten Verwendung hydrophiler Wirkstoffe herausgestellt. In dieser Studie wurden ADC-Linker mit PEG- oder Zuckergruppen durch Modifizierung von Dipeptid-Linkern synthetisiert, wobei hydrophobes Monomethylauristatin E (MMAE) als Beispiel für einen hydrophoben Wirkstoff diente. Alle Drug-Linker (DLs) wurden mit RS7, einem humanisierten Antikörper gegen Trop-2, konjugiert, wobei das Drug-to-Antibody-Ratio (DAR) auf 4 oder 8 festgelegt wurde. Unter diesen zeigte das ADC-Molekül RS7-DL 11, das einen Methyl-PEG24 (mPEG24)-Anteil als Seitenkette des Valin-Lysin-PAB (VK)-Linkers aufweist, maximale Hydrophilie, biophysikalische Stabilität und Tumorsuppression, zusammen mit verlängerter Halbwertszeit und verbesserter Verträglichkeit bei Tieren. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass wir durch PEGylierung des traditionellen Dipeptid-Linkers eine optimierte ADC-Konjugationstechnologie demonstriert haben, die zur Konjugation ultrahydrophober Nutzlasten eingesetzt werden kann und so sowohl den therapeutischen Index als auch das pharmakokinetische Profil verbessert.
