Neuartige, mit freiem Paclitaxel beladene redoxempfindliche Nanopartikel auf Basis eines Disulfid-verknüpften Poly(ethylenglykol)-Wirkstoffkonjugats für die intrazelluläre Arzneimittelabgabe: Synthese, Charakterisierung und Antitumoraktivität in vitro und in vivo
Xingxing Chuan 1, Qin Song, Jialiang Lin, Xianhui Chen, Hua Zhang, Wenbing Dai, Bing He, Xueqing Wang, Qiang Zhang
Um die Hürden zu überwinden, mit denen Krebs-Chemotherapeutika konfrontiert sind, darunter Toxizität, Nebenwirkungen, Wasserunlöslichkeit und mangelnde Tumorselektivität, wurde ein neuartiges stimuliresponsives Arzneimittelabgabesystem auf Basis eines mit Paclitaxel beladenen Poly(ethylenglykol)-disulfid-Paclitaxel-Konjugats entwickelt Nanopartikel (PEG-SS-PTX/PTX-NPs). Die Formulierung betont mehrere Vorteile, darunter Polymer-Wirkstoff-Konjugate/Prodrugs, selbstorganisierte NPs, einen hohen Wirkstoffgehalt, Redox-Reaktivität und programmierte Wirkstofffreisetzung. Die PTX-beladenen, selbstorganisierten NPs mit einer einheitlichen Größe von 103 nm, charakterisiert durch DLS, TEM, XRD, DSC und (1)H-NMR, zeigten eine ausgezeichnete Wirkstoffbeladungskapazität (15,7 %) und Einschlusseffizienz (93,3). %). PEG-SS-PTX/PTX-NPs waren unter normalen Bedingungen relativ stabil, zerfielen jedoch unter reduktiven Bedingungen schnell, wie durch ihre ausgelösten Aggregationsphänomene und ihr Arzneimittelfreisetzungsprofil in Gegenwart von Dithiothreitol (DTT), einem Reduktionsmittel, angezeigt wird. Darüber hinaus wurde durch die Ausnutzung der unterschiedlichen Arzneimittelfreisetzungsraten zwischen physikalisch beladenen und chemisch konjugierten Arzneimitteln ein programmiertes Arzneimittelfreisetzungsphänomen beobachtet, das auf eine höhere Konzentration und längere Wirkzeit der Arzneimittel zurückzuführen war. Der Einfluss von PEG-SS-PTX/PTX-NPs auf die In-vitro-Zytotoxizität, das Fortschreiten des Zellzyklus und die zelluläre Apoptose wurde in der MCF-7-Zelllinie bestimmt, und die NPs zeigten eine überlegene antiproliferative Aktivität im Zusammenhang mit dem PTX-induzierten Zellzyklus Stillstand in der G2/M-Phase und Apoptose im Vergleich zu ihren nicht reagierenden Gegenstücken. Darüber hinaus waren die auf Redox reagierenden NPs bei äquivalenten PTX-Dosen in einem Brustkrebs-Xenotransplantat-Mausmodell wirksamer als freies PTX und die nicht auf Redox reagierende Formulierung. Dieses auf Redox reagierende PTX-Arzneimittelabgabesystem ist vielversprechend und kann für den Einsatz bei der wirksamen intrazellulären Arzneimittelabgabe erforscht werden.
Schlüsselwörter: Paclitaxel; Polymer-Nanopartikel; Polymer-Wirkstoff-Konjugate/Prodrugs; programmierte Arzneimittelfreisetzung; Redox-Antwort.
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