Optimierung der mehrstufigen Abgabe von PEGylierten Tumor-Nekrose-Faktor-bedingten Apoptose-induzierenden Ligand-Toxin-Konjugaten für eine verbesserte Antitumorwirkung. Xiaoyue
Wei, Xiaoyue Yang, Wenbin Zhao, Yingchun Xu, Liqiang Pan, Shuqing Chen
Zusammenfassung
Obwohl TRAIL (Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)-bezogener Apoptose-induzierender Ligand) als vielversprechendes Breitband-Antitumormittel gilt, wurde seine weitere Anwendung durch die schlechte Arzneimittelabgabe und TRAIL-resistente Tumore eingeschränkt. Um diese beiden Hindernisse zu lösen, wurde auf TRAIL eine dreistufige Arzneimittelabgabestrategie in Form von PEG-TRAIL-MMAE (Monomethyl Auristatin E) angewendet. Die PEGylierung von TRAIL im ersten Schritt wurde durchgeführt, um seine In-vivo-Pharmakokinetik zu verbessern, während die Wechselwirkung zwischen TRAIL-Konjugaten mit Todesrezeptoren im zweiten Schritt darauf ausgelegt war, den extrinsischen Apoptoseweg von TRAIL zu aktivieren, und die weitere Freisetzung von MMAE aus dem Lysosom der dritte Schritt zur Einführung eines weiteren Apoptosewegs zur Überwindung der TRAIL-Resistenz in einigen Tumoren. Um ein Gleichgewicht zwischen den drei Schritten zu erreichen, Das PEG/MMAE-Verhältnis wurde für PEG-TRAIL-MMAE-Konjugate optimiert. PEG-TRAIL-MMAE-Konjugate mit verschiedenen PEG/MMAE-Verhältnissen wurden hergestellt und hinsichtlich ihrer Pharmakokinetik (PK) und Pharmakodynamik (PD) miteinander verglichen. Infolgedessen zeigten PEG-TRAIL-MMAE-Konjugate mit einem PEG/MMAE-Verhältnis von 1:2 eine verlängerte Halbwertszeit bei Ratten (6,8 Stunden) und die beste Antitumoraktivität in vitro (IC50 0,31 nM) und in vivo, ohne Anzeichen der Toxizität in Xenotransplantatmodellen, was darauf hindeutet, dass es sich nach der Optimierung um eine vielversprechende mehrstufige Arzneimittelabgabe- und Antitumorstrategie handelt.
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