Adv Sci (Weinh). 2026 Mar;13(17):e18356. doi: 10.1002/advs.202518356. Epub 2026 Jan 20.
Ein programmierbarer Nanoreaktor orchestriert eine Kaskade der DNA-Erkennung zur Verstärkung der cGAS-STING-Aktivierung für die Krebsimmuntherapie
Zusammenfassung
Der cGAS-STING-Signalweg, ein kritischer zytosolischer DNA-Erkennungsmechanismus in der angeborenen Immunität, birgt ein erhebliches Potenzial für die Krebsimmuntherapie. Konventionelle DNA-schädigende Therapien besitzen jedoch keine Tumorspezifität und verursachen Schäden im normalen Gewebe. Darüber hinaus weisen dendritische Zellen (DCs), die für die STING-vermittelte Immunantwort zentral sind, eine extrinsische Immunsuppression über hemmende Rezeptoren wie T-cell immunoglobulin and mucin-domain containing-3 (TIM-3) auf, was die DNA-Internalisierung und die nachfolgende Signalwegaktivierung beeinträchtigt. Hier haben wir einen durch Telomerstress induzierten Nanoreaktor entwickelt, der aus einem pH-responsiven zeolithischen Imidazolat-Netzwerk-8 besteht, das telomerase-gerichtetes 6-Thio-2'-desoxyguanosin (6-thio-dG) einkapselt, wobei TIM-3-Antikörper (αTIM-3) auf seiner Oberfläche adsorbiert sind. Nach der Anreicherung im Tumor baut sich der Nanoreaktor in der sauren Tumormikroumgebung ab und setzt 6-thio-dG frei, um eine tumorzellspezifische telomere DNA-Schädigung zu induzieren. Gleichzeitig blockiert αTIM-3 TIM-3-Rezeptoren auf DCs, wodurch deren Internalisierung der freigesetzten DNA verstärkt wird. Diese Strategie der Doppelwirkung treibt eine robuste cGAS-STING-Aktivierung voran, was die Produktion von Typ-I-Interferon und die Reifung der DCs steigert. In Mausmodellen immunogener und schwach immunogener Tumoren unterdrückt der Nanoreaktor das Tumorwachstum signifikant und verlängert das Überleben. Durch die Kopplung von tumorintrinsischem Telomerstress mit DC-extrinsischer Immuncheck-Inhibition etabliert diese Arbeit eine Präzisionsplattform zur Aktivierung des cGAS-STING-Signalwegs und stellt eine vielversprechende therapeutische Strategie für Telomerase-positive Malignome dar.
Schlüsselwörter: TIM‐3-Blockade; cGAS‐STING-Signalweg; Immuntherapie; Nanopartikel; Telomerstress.
Produkt: 8-Arm-PEG-OH-40K
