J Control Release. 2025 Oct 10:386:114126. doi: 10.1016/j.jconrel.2025.114126. Epub 2025 Aug 14.

Ein neuartiges ionisierbares Lipid mit umfassenden Verbesserungen der Transfektionseffizienz, des Immunprofils und der Sicherheit von Lipid-Nanopartikeln

Zusammenfassung
Ionisierbares kationisches Lipid ist entscheidend für die Herstellung von Lipid-Nanopartikeln (LNPs) für den mRNA-Transfer. Hier berichten wir über das rationale Design und die Evaluierung von FS01, einem neuartigen ionisierbaren kationischen Lipid, das einen ortho-Butylphenyl-modifizierten hydrophoben Schwanz in eine Squaramid-basierte Lipid-Kopfgruppen-Architektur integriert. Molekulardynamik-Simulationen zeigten, dass FS01 die mRNA-Stabilität durch π-π-Stapelwechselwirkungen zwischen seinem aromatischen Schwanz und den aromatischen Ringen der Nukleobasen sowie durch Wasserstoffbrückenbindungen über die Squaramid-Kopfgruppe erhöht. FS01-LNPs zeigten im Vergleich zu FDA-zugelassenen Lipiden (Dlin-MC3-DMA, SM-102, ALC-0315) kleinere Partikelgrößen (∼ 70 nm), eine hohe Verkapselungseffizienz (> 90 %) und eine überlegene mRNA-Transportleistung über intramuskuläre, subkutane und intravenöse Verabreichungswege bei Mäusen. In prophylaktischen Impfstoffmodellen (Varizella-Zoster-Virus und Hepatitis-B-Virus) lösten FS01-LNP-Formulierungen robuste antigenspezifische Antikörper, Gedächtnis-B-Zellen und Th1-orientierte T-Zell-Antworten aus, wobei sie die Benchmark-LNPs übertrafen. Darüber hinaus zeigten transkriptomische Profilierungen und Sicherheitsbewertungen, dass FS01-LNP eine ausgewogene Aktivierung des angeborenen Immunsystems mit minimaler Entzündung und Lebertoxizität induzierte, im Gegensatz zu der ausgeprägten Reaktogenität von Dlin-MC3-DMA- und ALC-0315-LNPs. Diese Ergebnisse heben FS01 als vielversprechenden ionisierbaren Lipidkandidaten für mRNA-Therapeutika hervor, der eine verbesserte Transfektionseffizienz, Immunogenität und Sicherheit bietet, mit potenziellen Anwendungen, die über Impfstoffe hinaus bis hin zu Genveränderung und Proteinersatztherapien reichen.

Schlüsselwörter: Immunogenität; Entzündung; Ionisierbares kationisches Lipid; Lipid-Nanopartikel; Reaktogenität; Π-π-Stapelwechselwirkung.

Produkt: Lipide für LNP