J Virol. 13.06.2024;98(6):e0057824. doi: 10.1128/jvi.00578-24. Epub 2024, 20. Mai.
Ein mRNA-LNP-basierter Lassa-Virus-Impfstoff induziert schützende Immunität bei Mäusen
Abstrakt
Das Mammarenavirus Lassa-Virus (LASV) verursacht die lebensbedrohliche hämorrhagische Fiebererkrankung Lassa-Fieber. Der Mangel an zugelassenen medizinischen Gegenmaßnahmen gegen LASV unterstreicht die dringende Notwendigkeit der Entwicklung neuer LASV-Impfstoffe. Die erforderliche Einrichtung der Biosicherheitsstufe 4 für den Umgang mit lebenden LASV-Viren erschwert die Entwicklung. Wir untersuchten die Wirksamkeit von mRNA-Lipid-Nanopartikel-basierten (mRNA-LNP) Impfstoffen, die den LASV-Glykoprotein-Vorläufer (LASgpc) oder das Nukleoprotein (LCMnp) des prototypischen Mammarenavirus, des lymphozytären Choriomeningitis-Virus (LCMV), exprimieren, bei Mäusen. Zwei intravenös (iv) verabreichte Dosen LASgpc- oder LCMnp-mRNA-LNP schützten C57BL/6-Mäuse vor einer letalen Infektion mit einem rekombinanten (r) LCMV, das ein modifiziertes LASgpc exprimierte (rLCMV/LASgpc2m), das intrakraniell inokuliert wurde. Die intramuskuläre (im) Immunisierung mit zwei Dosen LASgpc- oder LCMnp-mRNA-LNP reduzierte die Viruslast bei C57BL/6-Mäusen, die iv mit rLCMV/LASgpc2m inokuliert wurden, signifikant. Hohe Virämie- und Letalitätsgrade wurden bei CBA-Mäusen beobachtet, die iv mit rLCMV/LASgpc2m inokuliert wurden. Diese wurden durch eine intramuskuläre Immunisierung mit zwei Dosen LASgpc-mRNA-LNP aufgehoben. Die Schutzwirkung von zwei intramuskulären Dosen LCMnp-mRNA-LNP wurde in einem Modell der letalen hämorrhagischen Erkrankung an FVB-Mäusen bestätigt, die intravenös mit Wildtyp-rLCMV geimpft wurden. Unter allen getesteten Bedingungen wurden in mRNA-LNP-immunisierten Mäusen vernachlässigbare bzw. hohe Konzentrationen von LASgpc- und LCMnp-spezifischen Antikörpern nachgewiesen, es wurden jedoch robuste LASgpc- und LCMnp-spezifische CD8+-T-Zell-Reaktionen induziert. Dementsprechend zeigte Plasma von LASgpc-mRNA-LNP-immunisierten Mäusen keine neutralisierende Aktivität. Unsere Erkenntnisse und Surrogat-Mausmodelle der LASV-Infektion, die bei einem reduzierten Biosicherheitsniveau untersucht werden können, bilden eine wichtige Grundlage für die schnelle Entwicklung von mRNA-LNP-basierten LASV-Impfstoffen. BEDEUTUNG: Das Lassa-Virus (LASV) ist ein hochpathogenes Mammarenavirus, das in westafrikanischen Ländern jährlich für mehrere hunderttausend Infektionen verantwortlich ist und eine hohe Zahl tödlicher Lassa-Fieber-Fälle (LF) verursacht. Trotz der erheblichen Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit stehen keine klinisch zugelassenen, sicheren und wirksamen medizinischen Gegenmaßnahmen gegen LF zur Verfügung. Die Notwendigkeit einer Einrichtung der Biosicherheitsstufe 4 für den Umgang mit lebenden LASV war eines der Haupthindernisse für die Forschung und Entwicklung von Gegenmaßnahmen gegen LASV. Hier berichten wir, dass zwei Dosen eines auf mRNA-Lipid-Nanopartikeln basierenden Impfstoffs, der den LASV-Glykoprotein-Vorläufer (LASgpc) oder das Nukleoprotein (LCMnp) des lymphozytären Choriomeningitis-Virus (LCMV) exprimiert, eines genetisch eng mit LASV verwandten Mammarenavirus, rekombinanten LCMV-basierten Surrogat-Mausmodellen einer tödlichen LASV-Infektion Schutz verliehen. Insbesondere wurden in mRNA-LNP-immunisierten Mäusen robuste LASgpc- und LCMnp-spezifische CD8+-T-Zell-Reaktionen festgestellt, während keine virusneutralisierende Aktivität beobachtet wurde.
Schlüsselwörter: Lassa-Virus; hämorrhagisches Fieber; Lipid-Nanopartikel; lymphozytäres Choriomeningitis-Virus; mRNA; Mammarenavirus; Impfstoffe.
Für weitere Produktinformationen kontaktieren Sie uns bitte unter:
US-Tel.: 1-844-782-5734
US-Tel.: 1-844-QUAL-PEG
CHN Tel: 400-918-9898
E-Mail: sales@sinopeg.com
