Biomedizin. 16. Juni 2023;11(6):1735. doi: 10.3390/biomedicines11061735.
ASL-mRNA-LNP-Therapeutikum zur Behandlung von Argininosuccinatazidurie ermöglicht Überlebensvorteil in einem Mausmodell
Abstrakt
Argininosuccinat-Azidurie (ASA) ist eine Stoffwechselerkrankung, die durch einen Mangel an Argininosuccinatlyase (ASL) verursacht wird, die im Harnstoffzyklus Argininosuccinat zu Arginin und Fumarat spaltet. ASL-Mangel (ASLD) führt zu Leberfunktionsstörungen, Hyperammonämie, Enzephalopathie und respiratorischer Alkalose. Hier beschreiben wir einen neuen therapeutischen Ansatz zur Behandlung von ASA, der auf nukleosidmodifizierter Messenger-RNA (modRNA) basiert, die in Lipid-Nanopartikeln (LNP) formuliert ist. Um ASL-kodierende mRNA zu optimieren, modifizierten wir ihre Kappe, 5'- und 3'-nicht-translatierte Regionen, ihre kodierende Sequenz und den Poly(A)-Schwanz. Wir testeten mehrere Optimierungen der formulierten mRNA in menschlichen Zellen und Wildtyp-C57BL/6-Mäusen. Das ASL-Protein zeigte eine robuste Expression in vitro und in vivo sowie ein günstiges Sicherheitsprofil mit geringer Zytokin- und Chemokinsekretion selbst bei Verabreichung steigender Dosen von ASL-mRNA-LNP. Im ASLNeo/Neo-Mausmodell von ASLD verbesserte die intravenöse Gabe des führenden Therapiekandidaten LNP-ASL CDS2 die Überlebenschancen der Mäuse drastisch. Bei zweimal wöchentlicher Verabreichung schützten niedrigere Dosen die Mäuse teilweise, 3 mg/kg LNP-ASL CDS2 schützten die Mäuse vollständig. Diese Ergebnisse belegen das erhebliche Potenzial von LNP-formulierter, modifizierter ASL-kodierender mRNA als wirksame Alternative zu AAV-basierten Ansätzen zur Behandlung von ASA.
Schlüsselwörter: Argininosuccinatlyasemangel (ASLD); Argininosuccinatazidurie (ASA); Lipid-Nanopartikel-mRNA (LNP-mRNA); mRNA-Optimierung; mRNA-Therapie; seltene Krankheit.
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