Biomaterials. 2026 Feb:325:123568. doi: 10.1016/j.biomaterials.2025.123568. Epub 2025 Jul 19.
Chrono-gesteuerte Hydrogel-Plattform orchestriert metabolische Reprogrammierung und Cuproptose-gesteuerte Immunaktivierung gegen dreifach-negativen Brustkrebs
Zusammenfassung
Dreifach-negativer Brustkrebs (TNBC) stellt aufgrund seiner metabolischen Plastizität und seines immunsuppressiven Mikromilieus erhebliche therapeutische Herausforderungen dar. In dieser Studie präsentieren wir ein Hydrogel-System zur sequenziellen Wirkstofffreisetzung (SeqGel), das den Tumorstoffwechsel umprogrammiert und die Immunlandschaft moduliert, um das Wachstum und die Metastasierung von TNBC zu unterdrücken. Das injizierbare Hydrogel-System auf Basis von Poly(ethylenglykol) könnte eine einstellbare Bioabbaubarkeit innerhalb von 48 Stunden ermöglichen, um eine wiederholte peritumorale Verabreichung und eine lokalisierte kontrollierte Wirkstofffreisetzung zu gewährleisten. Insbesondere wird wasserlösliches niedermolekulares Dichloracetat schnell freigesetzt, um den Stoffwechsel der Tumorzellen von Glykolyse auf oxidative Phosphorylierung umzulenken, wodurch die Milchsäureakkumulation verringert, die Glukoseaufnahme eingeschränkt und die Anfälligkeit der Krebszellen für mitochondriale Schäden erhöht wird. Darauf folgt die anhaltende Freisetzung von pH-sensitiven, mit Kupferkomplexen beladenen polymeren Nanopartikeln PED@tCu, was eine effiziente intrazelluläre Abgabeund eine gezielte mitochondriale Lokalisierung erleichtert, wodurch insbesondere die Funktion von Komplex II beeinträchtigt wird. Mechanistisch gesehen verstärkt der geordnete metabolische Eingriff die Antitumorimmunität durch Aktivierung des AMPK-Signalwegs, Förderung des PD-L1-Abbaus und Hochregulierung von MHC I zur Verbesserung der Antigenpräsentation. In 4T1 subkutanen Tumormodellen unterdrückte SeqGel effektiv das Tumorwachstum und reduzierte deutlich Lungen- und Lymphknotenmetastasen durch Förderung der CD8+ T-Zell-Infiltration und Depletion regulatorischer T-Zellen. Diese Studie etabliert ein Paradigma für metabolisch-immunologische Synergie und bietet eine vielversprechende Strategie zur Bekämpfung aggressiver Krebsarten durch chrono-metabolische Immuntherapie.
Schlüsselwörter:Hydrogel; Immunogene Cuproptose; Immuntherapie; Metabolische Reprogrammierung; Sequenzielle Wirkstofffreisetzung.
Produkt: 4-arm PEG-SG
