Mol Krebs Ther. 2017 Jan;16(1):116-123. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-16-0343. Epub 9. November 2016.
Optimierung eines PEGylierten Glucuronid-Monomethylauristatin-E-Linkers für Antikörper-Wirkstoff-Konjugate
Zusammenfassung
Das Aufkommen von Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten (ADC) wie Brentuximab Vedotin und Ado-Trastuzumab Emtansin hat zu verstärkten Bemühungen geführt, neue Nutzlasten zu identifizieren und verbesserte Wirkstoff-Linker-Technologien zu entwickeln. Die meisten Antikörpernutzlasten verleihen dem ADC eine erhebliche Hydrophobie, was zu einer beschleunigten Plasmaclearance und einer suboptimalen In-vivo-Aktivität führt, insbesondere bei Konjugaten mit hohen Arzneimittel-Antikörper-Verhältnissen (DAR). Wir haben kürzlich über den Einbau eines diskreten PEG24-Polymers als Seitenkette in einen durch β-Glucuronidase spaltbaren Monomethylauristatin E (MMAE)-Linker berichtet, um homogene DAR 8-Konjugate mit verringerter Plasma-Clearance und erhöhter Antitumoraktivität in Xenotransplantatmodellen im Vergleich zu einem nicht-glucuronidase-spaltbaren Linker bereitzustellen. PEGylierte Kontrolle. In dieser Arbeit haben wir den Arzneimittellinker optimiert, indem wir die Größe der PEG-Seitenkette minimiert und ein selbststabilisierendes Maleimid eingebaut haben, um die Dekonjugation der Nutzlast in vivo zu verhindern. Es wurden mehrere PEG-Glucuronid-MMAE-Linker mit einer PEG-Größe von bis zu 24 Ethylen hergestellt Oxideinheiten und homogene DAR 8 ADCs wurden bewertet. Bei Tests in vivo wurde ein klarer Zusammenhang zwischen der PEG-Länge und der Pharmakologie des Konjugats beobachtet. Längere PEG-Ketten führten zu einer langsameren Clearance, wobei eine Schwellenlänge von PEG8 überschritten wurde, ab der die Clearance nicht beeinträchtigt wurde. Konjugate mit PEG von ausreichender Länge, um die Plasma-Clearance zu minimieren, boten ein breiteres therapeutisches Fenster im Vergleich zu schneller klärenden Konjugaten mit kürzeren PEGs. Aus diesen Bemühungen ging ein führender PEGylierter Glucuronid-MMAE-Linker hervor, der ein selbststabilisierendes Maleimid und eine PEG12-Seitenkette enthält, was hochwirksame, homogene DAR 8-Konjugate ermöglicht und für zukünftige ADC-Programme in Betracht gezogen wird. Mol Krebs Ther; 16(1); 116-23. ©2016 AACR.
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