Biomakromoleküle. 11. Februar 2013;14(2):331-41. doi: 10.1021/bm301511w. Epub 2013, 18. Januar.
Die durch Phenyllinker induzierte dichte PEG-Konformation verbessert die Wirksamkeit der C-terminal monoPEGylierten Staphylokinase
Zusammenfassung
Die PEGylierung kann die Proteinwirksamkeit verbessern, indem sie die Serumhalbwertszeit verlängert und die proteolytische Empfindlichkeit und Immunogenität verringert. Allerdings kann die PEGylierung die Bioaktivität eines Proteins verringern, indem sie die Bindung seines Substrats oder seiner Rezeptoren beeinträchtigt. Hier wurde Staphylokinase (SAK), ein Thrombolysemittel zur Therapie von Myokardinfarkten, am C-Terminus von SAK weit entfernt von seiner bioaktiven Domäne mono-PEGyliert. Phenyl-, Propyl- und Amyleinheiten wurden als Linker zwischen SAK und Polyethylenglykol (PEG) verwendet. Flexible Propyl- und Amyl-Linker führen zu einer lockeren Konformation. Im Gegensatz dazu induziert ein starrer und hydrophober Phenyllinker eine dichte PEG-Konformation, die die meisten an den C-Terminus angrenzenden Domänen (z. B. die Antigenepitope und proteolytischen Stellen) von SAK weitgehend abschirmen und seine bioaktive Domäne ineffizient abschirmen kann. Im Vergleich zur losen PEG-Konformation ist die dichte PEG-Konformation effizienter, um die Bioaktivität aufrechtzuerhalten, die Plasmahalbwertszeit zu erhöhen und die proteolytische Empfindlichkeit und Immunogenität des PEGylierten SAK zu verringern.
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