Biokonjug. Chem. 21.07.2021;32(7):1263-1275. doi: 10.1021/acs.bioconjchem.1c00172. Epub 2021, 30. Mai.
Der Einfluss eines Polyethylenglykol-Linkers auf den Metabolismus und die Pharmakokinetik eines 89Zr-radiomarkierten Antikörpers
Zusammenfassung
Die meisten experimentellen Arbeiten im Bereich der Biokonjugationschemie konzentrieren sich auf die Verwendung neuer Methoden zum Aufbau kovalenter Bindungen zwischen einem Frachtmolekül und einem interessierenden Protein wie einem monoklonalen Antikörper (mAb). Die Bindungsbildung ist wichtig für die Entwicklung neuer diagnostischer Werkzeuge. Wenn diese Verbindungen jedoch in präklinische In-vitro- und In-vivo-Studien gelangen und später in die Klinik transferiert werden, ist es wichtig, das Schicksal potenzieller Metaboliten zu verstehen, die durch den chemischen oder enzymatischen Abbau des Konstrukts entstehen um ein vollständiges Bild der pharmakokinetischen Leistung einer neuen Verbindung zu erhalten. Im Rahmen der Entwicklung neuer Biokonjugatmethoden zur Markierung von Antikörpern mit dem Positronen emittierenden Radionuklid 89Zr haben wir zuvor einen photochemischen Prozess zur Herstellung von 89Zr-mAbs entwickelt. Experimentelle Studien an [89Zr]ZrDFO-PEG3-Azepin-mAb-Konstrukten zeigten, dass der Einbau des Tris-Polyethylenglykol (PEG3)-Linkers die Löslichkeit in der wässrigen Phase und die radiochemische Umwandlung verbesserte. Allerdings wirkt sich die Verwendung eines PEG3-Linkers auch auf die Verweilzeit des Konstrukts im gesamten Körper aus, was zu einer schnelleren Ausscheidung der 89Zr-Aktivität im Vergleich zu Radiotracern ohne PEG3-Kette führt. In dieser Arbeit untersuchten wir das metabolische Schicksal von acht möglichen Metaboliten, die aus der logischen Trennung von [89Zr]ZrDFO-PEG3-Azepin-mAb an Bindungen entstehen, die einer chemischen oder enzymatischen Spaltung unterliegen. Es wird über die Synthese in Kombination mit 89Zr-Radiomarkierung, Kleintier-Positronenemissionstomographie zu mehreren Zeitpunkten von 0 bis 20 Stunden und Messungen der effektiven Halbwertszeit für die Ganzkörperausscheidung berichtet. Die Schlussfolgerungen sind, dass die Verwendung eines PEG3-Linkers hinsichtlich seiner Auswirkung auf die Verbesserung des Metabolismus von [89Zr]ZrDFO-PEG3-Azepin-mAbs nicht unschuldig ist. In den meisten Fällen kann der Abbau zu Metaboliten führen, die schnell aus dem Körper ausgeschieden werden, wodurch der Bildkontrast verbessert wird, indem die unspezifische Anreicherung und Retention von 89Zr in Hintergrundorganen wie Leber, Milz, Niere und Knochen verringert wird.
Für weitere Produktinformationen kontaktieren Sie uns bitte unter:
US-Tel: 1-844-782-5734
US-Tel: 1-844-QUAL-PEG
CHN Tel: 400-918-9898
E-Mail: sales@sinopeg.com
