Veröffentlicht: 16. Mai 2018; DOI:10.1007/s40242-018-8023-3
Chemical Research in Chinese Universities Band 34, Seiten 428–433 (2018)
Ortsspezifische PEGylierung von menschlichem Wachstumshormon durch mutierte Sortase A
Hui Shi, Qingyang Shi, James T. Oswald, Ying Gao , Leijiao Li & Yunhui Li
Zusammenfassung
Menschliches Wachstumshormon (hGH), ein klassisches therapeutisches Protein, das Wachstum und Wundheilung fördert, wird aus der Hypophyse freigesetzt. Als Proteinarzneimittel ist seine kurze Halbwertszeit das Haupthindernis für die therapeutische Wirksamkeit. Zur Verlängerung der Serumhalbwertszeit wurden verschiedene Strategien entwickelt. Die gebräuchlichste davon ist die Konjugation mit Polyethylenglykol (PEG), da dadurch nachweislich die Serumhalbwertszeit des Proteins deutlich verlängert wird. Allerdings führt die PEGylierung häufig zu einer zufälligen Konjugation, die zu einer Beeinträchtigung der Proteinfunktion führen und die Reinigung, Charakterisierung und Bewertung des PEGylierten Proteins behindern kann. Daher ist die ortsspezifische PEGylierung eine vielversprechende Richtung für die PEG-Protein-Konjugation. Hier nutzten wir die Vorteile des mutierten Enzyms Sortase A(7M), das die universellen α-Aminosäuren enzymatisch an ein C-terminal markiertes Protein ligieren kann. Dies ermöglicht dann eine spezifische Modifikation des C-Terminus von hGH mit PEG. Dieses ortsspezifisch gebundene PEG-hGH hat eine ähnliche Wirksamkeit, Rezeptorbindung und Zellproliferation wie Wildtyp-hGH; Die pharmakokinetische Analyse zeigt jedoch, dass seine Serumhalbwertszeit fast das 24-fache derjenigen von Wildtyp-hGH beträgt. Hierin haben wir einen vielversprechenden Fortschritt in der Entwicklung ortsspezifischer PEGylierter therapeutischer Proteine erzielt.
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