Review Acc Chem Res. 4. Januar 2022;55(1):2-12. doi: 10.1021/acs.accounts.1c00544. Epub 1. Dezember 2021.
Chemie von Lipid-Nanopartikeln für die RNA-Abgabe
Abstrakt
Lipidnanopartikel (LNPs) sind eine Art von Lipidvesikeln, die einen homogenen Lipidkern besitzen. Diese Vesikel finden breite Anwendung bei der Verabreichung niedermolekularer Medikamente und Nukleinsäuren und haben in jüngster Zeit aufgrund ihres bemerkenswerten Erfolgs als Verabreichungsplattform für COVID-19-mRNA-Impfstoffe große Aufmerksamkeit erregt. Der Nutzen der durch mRNA induzierten transienten Proteinexpression geht jedoch weit über Impfstoffe gegen Infektionskrankheiten hinaus – sie sind auch als Krebsimpfstoffe, Proteinersatztherapien und Genomeditierungskomponenten für seltene genetische Erkrankungen vielversprechend. Nackte mRNA ist jedoch von Natur aus instabil und neigt zu schnellem Abbau durch Nukleasen und Selbsthydrolyse. Die Einkapselung von mRNA in LNPs schützt mRNA vor extrazellulären Ribonukleasen und unterstützt die intrazelluläre mRNA-Verabreichung. In diesem Bericht erörtern wir die Kernfunktionen von LNPs für die RNA-Verabreichung. Wir konzentrieren unsere Aufmerksamkeit auf LNPs, die zur Verabreichung von mRNA entwickelt wurden; Wir beziehen jedoch gegebenenfalls auch Beispiele für die siRNA-LNP-Abgabe ein, um Gemeinsamkeiten und Unterschiede aufgrund der Nukleinsäurestruktur hervorzuheben. Zunächst stellen wir das Konzept der LNPs, die Vor- und Nachteile der Verwendung von Nukleinsäuren als Therapeutika und die allgemeinen Überlegungen zur molekularen Zusammensetzung von LNPs vor. Wir beleuchten zudem kurz die jüngsten klinischen Erfolge von LNP-basierten Nukleinsäuretherapien. Zweitens beschreiben wir Theorie und Methoden der LNP-Selbstassemblierung. Die gemeinsame Idee hinter allen Herstellungsmethoden ist die Induktion elektrostatischer Wechselwirkungen zwischen der Nukleinsäure und geladenen Lipiden sowie die Förderung des Nanopartikelwachstums durch hydrophobe Wechselwirkungen. Drittens analysieren wir die LNP-Zusammensetzung und achten dabei besonders auf die grundlegenden Eigenschaften und Zwecke der einzelnen Komponenten. Dies umfasst die identifizierten molekularen Designkriterien, die kommerzielle Beschaffung, die Auswirkungen auf den intrazellulären Transport und den Beitrag zu den Eigenschaften von LNPs. Eine der Schlüsselkomponenten von LNPs sind ionisierbare Lipide, die die elektrostatische Bindung an endosomale Membranen initiieren und die zytosolische Freisetzung erleichtern. Die Rolle anderer Lipidkomponenten sollte jedoch nicht außer Acht gelassen werden, da sie mit der Stabilität, Clearance und Verteilung von LNPs verbunden sind. Viertens untersuchen wir die Eigenschaften von LNP-Konstrukten als Ganzes, die den RNA-Transport stark beeinflussen können. Diese Eigenschaften sind LNP-Größe, Ladung, innere Struktur, Lipidpackung, Hydratisierung der Lipidmembran, Stabilität und Affinität zu Biomakromolekülen. Wir diskutieren auch die spezifischen Techniken zur Untersuchung dieser Eigenschaften und wie sie angepasst werden können. Abschließend präsentieren wir unsere Perspektive auf die Zukunft von RNA-Therapien und einige offene Fragen im Bereich der LNP-Formulierung und -Optimierung.
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