– Patisiran erreichte den primären Endpunkt mit einer statistisch signifikanten Verbesserung im 6-Minuten-Gehtest im Vergleich zu Placebo nach 12 Monaten – – Patisiran erreichte auch den ersten sekundären Endpunkt mit einer statistisch signifikanten Verbesserung der Lebensqualität, gemessen anhand des Kardiomyopathie-Fragebogens von Kansas City, im Vergleich zu Placebo nach 12 Monaten – – Patisiran zeigte ermutigendes Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil bei Patienten mit ATTR-Amyloidose mit Kardiomyopathie – – Das Unternehmen plant, Ende 2022 einen ergänzenden Zulassungsantrag für ein neues Medikament in den USA einzureichen – – Vollständige Daten werden auf dem 18. Internationalen Symposium über Amyloidose präsentiert – – Alnylam veranstaltet heute um 8:00 Uhr ET eine Telefonkonferenz – 03. August 2022 07:00 Uhr Eastern Daylight Time CAMBRIDGE, Mass.--( BUSINESS WIRE )-- Alnylam Pharmaceuticals, Inc. (Nasdaq: ALNY), das führende Unternehmen für RNAi-Therapeutika, gab heute bekannt, dass die APOLLO-B-Phase-3-Studie mit Patisiran, einem in der Entwicklung befindlichen RNAi-Therapeutikum für die Behandlung von Transthyretin-vermittelter (ATTR) Amyloidose mit Kardiomyopathie, erreichte den primären Endpunkt der Veränderung gegenüber dem Ausgangswert im 6-Minuten-Gehtest (6-MGT) nach 12 Monaten im Vergleich zu Placebo (p-Wert 0,0162). Die Studie erreichte auch den ersten sekundären Endpunkt der Veränderung der Lebensqualität gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zu Placebo, gemessen anhand des Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) (p-Wert 0,0397). „Wir sind begeistert, dass APOLLO-B alle seine Hauptziele erfolgreich erreicht hat, was unserer Meinung nach zum ersten Mal die Hypothese bestätigt, dass TTR-Silencing durch ein RNAi-Therapeutikum ein wirksamer Ansatz zur Behandlung der Kardiomyopathie der ATTR-Amyloidose sein kann.“ Twittern Sie dies Die Studie umfasste auch zusätzliche sekundäre zusammengesetzte Endpunkte, die in hierarchischer Weise getestet werden sollten. Ein nicht signifikantes Ergebnis (p-Wert 0,0574) wurde für den sekundären kombinierten Endpunkt aus Gesamtmortalität, Häufigkeit kardiovaskulärer Ereignisse und Veränderung des 6-MGT über 12 Monate gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zu Placebo festgestellt . Infolgedessen wurden keine formalen statistischen Tests an den letzten beiden zusammengesetzten Endpunkten durchgeführt, die angesichts der kurzen Dauer der Studie – Gesamtmortalität und Häufigkeit von Krankenhauseinweisungen aus allen Gründen und dringende Besuche bei Herzinsuffizienz bei Patienten – nicht auf statistische Signifikanz geprüft wurden nicht unter Tafamidis zu Studienbeginn (nominaler p-Wert 0,9888) und in der Gesamtpopulation (nominaler p-Wert 0,5609). Patisiran zeigte auch ein ermutigendes Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil, wobei Todesfälle zahlenmäßig den Patisiran-Arm begünstigten. „Wir sind begeistert, dass APOLLO-B alle seine Hauptziele erfolgreich erreicht hat, was unserer Meinung n...

mRNA-Impfstoffe haben sich kürzlich als hochwirksam gegen SARS-CoV-2 erwiesen. Der Schlüssel zu ihrem Erfolg sind lipidbasierte Nanopartikel (LNP), die eine effiziente mRNA-Expression ermöglichen und dem Impfstoff adjuvante Eigenschaften verleihen, die starke Antikörperreaktionen fördern. Wirksame Krebsimpfstoffe erfordern langlebige, qualitative CD8-T-Zell-Antworten anstelle von Antikörperantworten. Die systemische Impfung scheint der effektivste Weg zu sein, erfordert jedoch eine Anpassung der LNP-Zusammensetzung, um mRNA an Antigen-präsentierende Zellen zu liefern. Unter Verwendung einer Design-of-Experiments-Methodik haben wir mRNA-LNP-Zusammensetzungen so angepasst, dass innerhalb einer einzigen Optimierungsrunde tumorspezifische CD8-T-Zell-Antworten mit hohem Ausmaß erreicht werden. Optimierte LNP-Zusammensetzungen führten zu einer verstärkten mRNA-Aufnahme durch multiple Milz-Immunzellpopulationen. Typ-I-Interferon und Phagozyten erwiesen sich als essentiell für die T-Zell-Antwort. Überraschenderweise entdeckten wir auch eine noch nicht identifizierte Rolle von B-Zellen bei der Stimulierung der durch den Impfstoff hervorgerufenen CD8-T-Zell-Antwort. Optimierte LNPs zeigten ein ähnliches, milzzentriertes Bioverteilungsprofil bei nichtmenschlichen Primaten und lösten keine histopathologischen Veränderungen in Leber und Milz aus, was ihre weitere Bewertung in klinischen Studien rechtfertigt. Zusammengenommen verdeutlicht unsere Studie die Beziehung zwischen der Nanopartikelzusammensetzung und ihrer T-Zell-stimulierenden Kapazität und liefert neue Einblicke in die zugrunde liegenden Mechanismen einer wirksamen mRNALNP-basierten Antitumor-Immuntherapie. Optimierte LNPs zeigten ein ähnliches, milzzentriertes Bioverteilungsprofil bei nichtmenschlichen Primaten und lösten keine histopathologischen Veränderungen in Leber und Milz aus, was ihre weitere Bewertung in klinischen Studien rechtfertigt. Zusammengenommen verdeutlicht unsere Studie die Beziehung zwischen der Nanopartikelzusammensetzung und ihrer T-Zell-stimulierenden Kapazität und liefert neue Einblicke in die zugrunde liegenden Mechanismen einer wirksamen mRNALNP-basierten Antitumor-Immuntherapie. Optimierte LNPs zeigten ein ähnliches, milzzentriertes Bioverteilungsprofil bei nichtmenschlichen Primaten und lösten keine histopathologischen Veränderungen in Leber und Milz aus, was ihre weitere Bewertung in klinischen Studien rechtfertigt. Zusammengenommen verdeutlicht unsere Studie die Beziehung zwischen der Nanopartikelzusammensetzung und ihrer T-Zell-stimulierenden Kapazität und liefert neue Einblicke in die zugrunde liegenden Mechanismen einer wirksamen mRNALNP-basierten Antitumor-Immuntherapie. EINFÜHRUNG Boten-RNA (mRNA)-Impfstoffe sind äußerst vielseitig, da mRNA-Sequenzen leicht angepasst werden können, um jedes interessierende Antigen zu codieren, was sowohl eine schnelle und groß angelegte Impfstoffentwicklung gegen neu auftretende Krankheitserreger als auch ein personalisiertes Imp...

Nur wenige bestreiten, dass die schnelle Entwicklung und Zulassung von zwei mRNA-Impfstoffen gegen COVID-19 ein uneingeschränkter Erfolg war oder dass das sich entwickelnde Gebiet der Gentherapie mehrere erfolgreiche Behandlungen für eine Reihe seltener Krankheiten ermöglicht hat. Dennoch sind genomische Arzneimittel ein Bereich, der reif für weitere Innovationen ist, in Bereichen, die von der Entwicklung verbesserter Transportmittel bis hin zur Rationalisierung der Herstellung reichen.   Drei Bereiche genomischer Arzneimittel könnten stark von einem integrierten Entwicklungsansatz profitieren: Geneditierung, Gentherapie und mRNA-Arzneimittel. Alle diese Modalitäten bergen ein großes Potenzial für die Entwicklung innovativer Therapien zur Behandlung von Krebs, Autoimmunerkrankungen, seltenen Erbkrankheiten und mehr. Die frühzeitige Einbeziehung von Partnern in den Entwicklungsprozess ist entscheidend für die Zusammenstellung hochmoderner Werkzeuge, um eine effiziente End-to-End-Entwicklung und -Fertigung zu ermöglichen.   Anpassen der Genbearbeitung für verbesserte Effizienz Die CRISPR-Geneditierung wird als Behandlung für eine Reihe von Anwendungen entwickelt, darunter CAR-T-Zellen für Krebs, geneditierte Stammzellen zur Behandlung von Diabetes und Ex-vivo-Geneditierung zur Behandlung der Blutkrankheit Beta-Thalassämie.   Integrated DNA Technologies (IDT)* kann Leit-RNAs für gängige CRISPR-Forschungsanwendungen sowie neue Gen-Editing-Ansätze wie Prime Editing und Forschung mit dem Cas13-Enzym anpassen. IDT bietet auch das Alt-R™ CRISPR-Cas9-System mit der HiFi CRISPR-Cas9-Nuklease an, das eine präzisere Genbearbeitung mit weniger Off-Target-Aktivität ermöglicht, die bei der Genbearbeitung ein Problem darstellen kann.   Aldevron bietet zusätzliche forschungstaugliche und GMP-Versionen (SpyFiTM Cas9 Nuclease) an, die dazu beitragen können, experimentelle Therapien zu beschleunigen. Aldevron ist auch Partnerschaften mit externen Partnern eingegangen und kann qualifizierten Kunden eine vollständige Bibliothek neuartiger CRISPR-Nukleasen anbieten, wie z. B. Eureca-V™ Nuklease, die Wildtyp-MAD7™ CRISPR Typ-V-Nuklease von Inscripta.   Verbesserung der Bereitstellung von Gentherapie Lipid-Nanopartikel (LNPs) werden häufig verwendet, um mRNA, CRISPR-Komponenten und andere Nukleinsäuren in Zellen zu transportieren, aber die Entwicklung der LNP-Chemie und des Prozesses ist eine Herausforderung. Precision NanoSystems (PNI) verfügt über fortschrittliche Technologien, die den Prozess der Entwicklung und Herstellung von LNPs vereinfachen können. Seine GenVoy Delivery Platform umfasst eine neuartige Lipidbibliothek und LNP-Reagenzien, die für Schlüsselanwendungen wie Impfstoffe, Genbearbeitung und Zelltherapien optimiert sind. Und Forscher können die Desktop-NanoAssemblr®-Plattform von PNI mit NxGen™-Mikrofluidik verwenden, um wohlgeformte, stabile LNPs mit einem Produktionsprozess herzustellen, der von der Entdeckungsforschung in klein...

COVID-19-Impfstoffe der nächsten Generation sind aufgrund der fortschreitenden Entwicklung des SARS-CoV-2-Virus und der rasch abnehmenden Dauer der neutralisierenden Antikörperantwort gegen aktuelle Impfstoffe von entscheidender Bedeutung. Die mRNA-Impfstoffe mRNA-1273 und BNT162b2 wurden unter Verwendung von linearen Transkripten entwickelt, die die vorfusionsstabilisierten Trimere (S-2P) des Wildtyp-Spikes codieren, die eine verringerte neutralisierende Aktivität gegen die besorgniserregenden Varianten B.1.617.2 und B.1.1 gezeigt haben .529. Kürzlich wurde eine neue Version des Spike-Trimers mit der Bezeichnung VFLIP (fünf (V) Prolines, Flexably-Linked, Inter-Protomer Disulfide) entwickelt. Basierend auf der ursprünglichen Aminosäuresequenz des Wildtyp-Spikes wurde VFLIP gentechnisch verändert, indem fünf Prolinsubstitutionen, ein Aminosäurelinker mit flexibler Spaltstelle und eine Interprotomer-Disulfidbindung verwendet wurden. Es wurde vermutet, dass es eine native-ähnliche Glykosylierung besitzt, und größere trimere Stabilität vor der Fusion im Gegensatz zu S-2P. Hier berichten wir, dass das Spike-Protein VFLIP-X, das sechs rational substituierte Aminosäuren enthält, um neue Varianten widerzuspiegeln (K417N, L452R, T478K, E484K, N501Y und D614G), einen vielversprechenden Kandidaten für ein SARS-CoV-2 der nächsten Generation darstellt Impfung. Mäuse, die mit einem zirkulären mRNA (circRNA)-Impfstoffprototyp, der VFLIP-X produziert, immunisiert wurden, wiesen bis zu 7 Wochen nach der Auffrischung nachweisbare neutralisierende Antikörpertiter gegen SARS-CoV-2-Varianten von Besorgnis (VOCs) und Varianten von Interesse (VOIs) auf. Außerdem wurde durch die Immunisierung mit VFLIP-X ein Gleichgewicht der TH1- und TH2-Antworten erreicht. Die Ergebnisse der Forscher weisen darauf hin, dass das von circRNA gelieferte VFLIP-X humorale und zelluläre Immunantworten sowie eine breite neutralisierende Aktivität gegen SARSCoV-2-Varianten induziert. Wir berichten, dass das Spike-Protein VFLIP-X, das sechs rational substituierte Aminosäuren enthält, um neue Varianten widerzuspiegeln (K417N, L452R, T478K, E484K, N501Y und D614G), einen vielversprechenden Kandidaten für einen SARS-CoV-2-Impfstoff der nächsten Generation darstellt. Mäuse, die mit einem zirkulären mRNA (circRNA)-Impfstoffprototyp, der VFLIP-X produziert, immunisiert wurden, wiesen bis zu 7 Wochen nach der Auffrischung nachweisbare neutralisierende Antikörpertiter gegen SARS-CoV-2-Varianten von Besorgnis (VOCs) und Varianten von Interesse (VOIs) auf. Außerdem wurde durch die Immunisierung mit VFLIP-X ein Gleichgewicht der TH1- und TH2-Antworten erreicht. Die Ergebnisse der Forscher weisen darauf hin, dass das von circRNA gelieferte VFLIP-X humorale und zelluläre Immunantworten sowie eine breite neutralisierende Aktivität gegen SARSCoV-2-Varianten induziert. Wir berichten, dass das Spike-Protein VFLIP-X, das sechs rational substituierte Aminosäuren enthält, um neue Varianten widerzuspiegeln (K417N,...

Der Abbau von L-Arginin (L-Arg) hat in der Krebstherapie große Aufmerksamkeit auf sich gezogen. Obwohl zwei Arten von Arginin-depletierenden Enzymen, Arginin-Deiminase (ADI) und humane Arginase I, klinischen Studien unterzogen werden, schränken zufällige Orte der PEGylierung, geringe Wirksamkeit von Schwermetallen als Co-Faktor und Immunogenität die Leistung dieser Medikamente ein und verursachen Schwierigkeiten in einer homogenen Produktion. Hier haben wir zehn katalytische Metallionen gescreent und erfolgreich eine ortsspezifische mono-PEGylierte menschliche Arginase I-Mutante hergestellt, indem wir den Cys45-Rest an PEG-Maleimid konjugiert haben, um die Aktivitätsabnahme zu minimieren und ein homogenes Produkt herzustellen. Der Trend der katalytischen Effizienz der mit Metallionen angereicherten humanen Arginase-I-Mutante (HAI) war Co2+ > Ni2+ ≫ Mn2+. Die kcat/KM-Gesamtwerte von Co-HAI und Ni-HAI waren um etwa das 8,7- bzw. etwa 5,2-fache höher als die von Mn-HAI. Darüber hinaus zeigten die Ergebnisse der Enzymkinetik und Circulardichroismus-Spektrometrie, dass das lineare und verzweigte 20- oder 40-kDa-PEG, das an die HAI-Oberfläche gebunden war, die Enzymaktivität und die Proteinsekundärstrukturen nicht beeinflusste. In-vitro-Studien zeigten, dass sowohl Co-HAI-PEG20L als auch Ni-HAI-PEG20L das Wachstum von acht Arten von Krebszelllinien hemmten. Die pharmakodynamische Studie an Mäusen zeigte, dass die ip-Verabreichung von Co-HAI-PEG20L mit 13 mg/kg und Ni-HAI-PEG20L mit 15 mg/kg in der Lage war, einen L-Arg-Spiegel über 120 Stunden lang unter seiner Nachweisgrenze zu halten eine Injektion. Das Körpergewicht der Mäuse konnte innerhalb von 5 Tagen nach der Injektion auf normale Werte zurückkehren, was zeigt, dass die Dosen gut vertragen wurden. Daher sind sowohl Ni-HAI-PEG20L als auch Co-HAI-PEG20L vielversprechende Kandidaten für die Krebstherapie. Die Ergebnisse der Enzymkinetik und Circulardichroismus-Spektrometrie zeigten, dass das lineare und verzweigte PEG mit 20 oder 40 kDa, das an die HAI-Oberfläche gebunden war, die Enzymaktivität und die sekundären Proteinstrukturen nicht beeinflusste. In-vitro-Studien zeigten, dass sowohl Co-HAI-PEG20L als auch Ni-HAI-PEG20L das Wachstum von acht Arten von Krebszelllinien hemmten. Die pharmakodynamische Studie an Mäusen zeigte, dass die ip-Verabreichung von Co-HAI-PEG20L mit 13 mg/kg und Ni-HAI-PEG20L mit 15 mg/kg in der Lage war, einen L-Arg-Spiegel über 120 Stunden lang unter seiner Nachweisgrenze zu halten eine Injektion. Das Körpergewicht der Mäuse konnte innerhalb von 5 Tagen nach der Injektion auf normale Werte zurückkehren, was zeigt, dass die Dosen gut vertragen wurden. Daher sind sowohl Ni-HAI-PEG20L als auch Co-HAI-PEG20L vielversprechende Kandidaten für die Krebstherapie. Die Ergebnisse der Enzymkinetik und Circulardichroismus-Spektrometrie zeigten, dass das lineare und verzweigte PEG mit 20 oder 40 kDa, das an die HAI-Oberfläche gebunden war, die Enzymaktivität und die sekundären Pro...

Aus Pflanzen gewonnenes Cholesterin ist die wichtigste Rohstoffkomponente in der mRNA-Impfstoffproduktion und Gentherapie. Als einer der wichtigsten funktionellen Hilfsstoffe von Lipid-Nanopartikeln (LNPs) spielt Cholesterin eine Rolle bei der Vermittlung der LNP-Endozytose sowie bei der Stabilisierung der LNP-Struktur (Cholesterin hilft, die Fließfähigkeit oder Steifheit von Zellmembranen zu erhöhen, und die Zugabe von Cholesterin verbessert die Stabilität von Nanopartikeln ). Mit der rasanten Entwicklung der verwandten Forschung werden Lipid-basierte Arzneimittelverabreichungssysteme in einem breiteren Spektrum von therapeutischen Bereichen, einschließlich Impfstoffen gegen Infektionskrankheiten, Krebsimmuntherapie usw., immer wichtiger. SINOPEG liefert auf den Markt pflanzliche Cholesterinprodukte nicht tierischen Ursprungs ohne genetisches Risiko, wodurch Bedenken hinsichtlich des Risikos beseitigt werden, dass tierisches Cholesterin Tierviren trägt, und kann in High-End-Formulierungshilfsstoffen verwendet werden: niedermolekulare liposomale Medikamente, Nukleinsäure saure Medikamente, mRNA-Impfstoffe und nicht tierische Zellkulturmedien für proteinbasierte Medikamente.

Besuchen Sie uns vom 13. bis 16. Juni auf dem Stand Nr. 2351 von SINOPEG auf der BIO International Convention 2022 in San Diego, USA. SINOPEG ist hauptsächlich im Bereich Drug Delivery System (DDS) und im Geschäft mit neuen medizinischen Materialien tätig. SINOPEG verfügt über ein hochrangiges Team mit starken technischen Reserven zur Erforschung, Entwicklung und Produktion von hochwertigem Polyethylenglykol , Polyethylenglykolderivaten , Blockcopolymeren , Seitenketten von Antidiabetika , Lipidhilfsstoffen (Bestandteilen für das mRNA-Abgabesystem), ADC und ProTAC Linker usw. Bitte kontaktieren Sie uns unter sales@sinopeg.com #BIO

Besuchen Sie uns vom 9. bis 12. Mai auf dem Stand Nr. 137 von SINOPEG auf der Tides USA 2022 in Boston, USA. SINOPEG verfügt über ein hochrangiges Team mit starker technischer Reserve zur Erforschung, Entwicklung und Produktion von hochwertigem Polyethylenglykol, Polyethylenglykolderivaten, Blockcopolymeren, Seitenketten von Antidiabetika, Lipidhilfsstoffen (Bestandteilen für das mRNA-Abgabesystem), ADC und ProTAC Linker usw. Bitte kontaktieren Sie uns unter sales@sinopeg.com