ACS Biomater Sci Eng. 11. November 2019;5(11):5759-5769. doi: 10.1021/acsbiomaterials.9b00218. Epub 24. April 2019 Bifunktionalisierter N-Hydroxysuccinimid-Triblock-Vernetzer mit Hydrolyseeigenschaften für ein biologisch abbaubares und injizierbares Hydrogelsystem Zusammenfassung Das Design von biokompatiblem, abbaubarem und injizierbarem Hydrogel war attraktiv für die Erzielung einer sicheren und effizienten Gewebezüchtung. Hier haben wir ein N-Hydroxysuccinimid (NHS)-esterterminiertes ABA-Triblockcopolymer entworfen, das aus Poly(ethylenglykol) (PEG) als hydrophilem A-Segment und Poly(dl-lactid) (PLA) als B-Segment mit Hydrolyseeigenschaften (NHS-) besteht. PEG-b-PLA-b-PEG-NHS) dient als Vernetzer von Polymersegmenten mit Amingruppen für den einfachen Aufbau injizierbarer und abbaubarer Hydrogele. Die PLA-Domäne, bei der es sich um weithin akzeptierte hydrolysierbare Segmente handelt, ist von Natur aus hydrophob und die einfache Einführung der NHS-Gruppe an den Enden von PLA würde in wässrigem Milieu keine hohe Reaktivität zum Aufbau eines injizierbaren Hydrogels haben. Daher wurde in diesem Design hydrophiles PEG als A-Segmente eingeführt, um die Reaktivität der NHS-Gruppen an den Enden der Linker durch Erhöhung der Mobilität zu erhöhen. Um die Eigenschaft als Vernetzer zum Aufbau eines abbaubaren und injizierbaren Hydrogels zu demonstrieren, wurden Carboxylmethylchitosan (CH), ein Polymersegment mit Amingruppen, und NHS-PEG-b-PLA-b-PEG-NHS-Lösungen gemischt, um sie zu bilden das Hydrogel (CH/PEG-PLA-PEG) unter physiologischen Bedingungen. Die Bildung des CH/PEG-PLA-PEG-Hydrogels erfolgte innerhalb von Minuten nach dem Mischen der Lösungen, was darauf hindeutet, dass NHS-PEG-b-PLA-b-PEG-NHS auf den Vernetzer für den Aufbau eines injizierbaren Hydrogelsystems anwendbar ist zeitabhängige Gelierungseigenschaft. Es wurde ein Abbau des erhaltenen CH/PEG-PLA-PEG-Hydrogels beobachtet, wohingegen der von CH/PEG, das aus NHS-PEG-NHS und CH hergestellt wurde, nicht beobachtet wurde, was auf die Abbaueigenschaft des CH/PEG-PLA-Hydrogels schließen lässt. PEG-Hydrogel basierend auf der Hydrolyse der PLA-Domäne. Darüber hinaus förderten in CH/PEG-PLA-PEG-Hydrogele eingebettete Chondrozyten im Vergleich zu CH/PEG die Kollagensynthese. Diese Demonstrationen deuten darauf hin, dass das entworfene NHS-PEG-b-PLA-b-PEG-NHS ein vielversprechender Vernetzer ist, um das injizierbare und abbaubare Hydrogel aufzubauen und schließlich die Hydrogelleistung als Geweberegenerationsgerüst zu fördern. Schlüsselwörter: biologisch abbaubares und injizierbares Hydrogel; Chitosan; Poly(dl-lactid); Polyethylenglykol; Gewebezüchtung. Für weitere Produktinformationen kontaktieren Sie uns bitte unter: US-Tel: 1-844-782-5734 US-Tel: 1-844-QUAL-PEG CHN Tel: 400-918-9898 E-Mail: sales@sinopeg.com

J Biotechnologie. 31. Dezember 2012;162(2-3):283-8. doi: 10.1016/j.jbiotec.2012.09.008. Epub 20. September 2012. Herstellung, Strukturanalyse und Bioaktivität des Ribonuklease-A-Albumin-Konjugats: Tetrakonjugation oder PEG als Linker Zusammenfassung Ribonuklease A (RNase A) ist ein therapeutisches Enzym mit zytotoxischer Wirkung gegen Tumorzellen. Seine klinische Anwendung wird durch die kurze Halbwertszeit und die unzureichende Stabilität eingeschränkt. Die Konjugation von Albumin kann diese Einschränkung überwinden und gleichzeitig die enzymatische Aktivität von RNase A drastisch verringern. Hier wurden drei Strategien zur Herstellung der RNase A-Rinderserumalbumin (BSA)-Konjugate vorgeschlagen. R-SMCC-B (ein Konjugat aus vier RNase A, verbunden mit einem BSA) und R-PEG-B (ein Monokonjugat) wurden unter Verwendung von Sulfo-SMCC (einem kurzen bifunktionellen Linker) und mal-PEG-NHS (einem bifunktionellen Linker) hergestellt PEG). Mal-PEG-NHS und Hexadecylamin (HDA) wurden zur Herstellung des Monokonjugats R-HDA-B verwendet, wobei HDA zur Bindung von BSA eingesetzt wurde. Der PEG-Linker kann die Nähe zwischen RNase A und BSA verlängern. Im Gegensatz dazu waren in R-SMCC-B vier RNase A eng auf BSA lokalisiert. R-SMCC-B zeigte den niedrigsten K(m) und die höchste relative enzymatische Aktivität und k(cat)/K(m) in den drei Konjugaten. Vermutlich kann die tetravalente Wechselwirkung von RNase A in R-SMCC-B die Bindungsaffinität zu seinem Substrat erhöhen. Darüber hinaus kann die langsame Freisetzung von BSA aus R-HDA-B die enzymatische Aktivität von R-HDA-B erhöhen. Unsere Studie soll Strategien zur Entwicklung von Protein-Albumin-Konjugaten mit hohem therapeutischem Potenzial liefern. Für weitere Produktinformationen kontaktieren Sie uns bitte unter: US-Tel: 1-844-782-5734 US-Tel: 1-844-QUAL-PEG CHN Tel: 400-918-9898 E-Mail: sales@sinopeg.com

Biomakromoleküle. 11. Februar 2013;14(2):331-41. doi: 10.1021/bm301511w. Epub 2013, 18. Januar. Die durch Phenyllinker induzierte dichte PEG-Konformation verbessert die Wirksamkeit der C-terminal monoPEGylierten Staphylokinase Zusammenfassung Die PEGylierung kann die Proteinwirksamkeit verbessern, indem sie die Serumhalbwertszeit verlängert und die proteolytische Empfindlichkeit und Immunogenität verringert. Allerdings kann die PEGylierung die Bioaktivität eines Proteins verringern, indem sie die Bindung seines Substrats oder seiner Rezeptoren beeinträchtigt. Hier wurde Staphylokinase (SAK), ein Thrombolysemittel zur Therapie von Myokardinfarkten, am C-Terminus von SAK weit entfernt von seiner bioaktiven Domäne mono-PEGyliert. Phenyl-, Propyl- und Amyleinheiten wurden als Linker zwischen SAK und Polyethylenglykol (PEG) verwendet. Flexible Propyl- und Amyl-Linker führen zu einer lockeren Konformation. Im Gegensatz dazu induziert ein starrer und hydrophober Phenyllinker eine dichte PEG-Konformation, die die meisten an den C-Terminus angrenzenden Domänen (z. B. die Antigenepitope und proteolytischen Stellen) von SAK weitgehend abschirmen und seine bioaktive Domäne ineffizient abschirmen kann. Im Vergleich zur losen PEG-Konformation ist die dichte PEG-Konformation effizienter, um die Bioaktivität aufrechtzuerhalten, die Plasmahalbwertszeit zu erhöhen und die proteolytische Empfindlichkeit und Immunogenität des PEGylierten SAK zu verringern. Für weitere Produktinformationen kontaktieren Sie uns bitte unter: US-Tel: 1-844-782-5734 US-Tel: 1-844-QUAL-PEG CHN Tel: 400-918-9898 E-Mail: sales@sinopeg.com

Frohe Weihnachten! Frohes neues Jahr! Während die Wärme von Weihnachten unsere Herzen erfüllt, lasst uns die Momente mit unseren Lieben schätzen und Freude verbreiten. Möge das neue Jahr neue Anfänge, Hoffnung und endlose Möglichkeiten bringen. Ich wünsche Ihnen frohe Weihnachten und ein glückliches neues Jahr voller Liebe und Lachen!

Biokonjug. Chem. 21.07.2021;32(7):1263-1275. doi: 10.1021/acs.bioconjchem.1c00172. Epub 2021, 30. Mai. Der Einfluss eines Polyethylenglykol-Linkers auf den Metabolismus und die Pharmakokinetik eines 89Zr-radiomarkierten Antikörpers Zusammenfassung Die meisten experimentellen Arbeiten im Bereich der Biokonjugationschemie konzentrieren sich auf die Verwendung neuer Methoden zum Aufbau kovalenter Bindungen zwischen einem Frachtmolekül und einem interessierenden Protein wie einem monoklonalen Antikörper (mAb). Die Bindungsbildung ist wichtig für die Entwicklung neuer diagnostischer Werkzeuge. Wenn diese Verbindungen jedoch in präklinische In-vitro- und In-vivo-Studien gelangen und später in die Klinik transferiert werden, ist es wichtig, das Schicksal potenzieller Metaboliten zu verstehen, die durch den chemischen oder enzymatischen Abbau des Konstrukts entstehen um ein vollständiges Bild der pharmakokinetischen Leistung einer neuen Verbindung zu erhalten. Im Rahmen der Entwicklung neuer Biokonjugatmethoden zur Markierung von Antikörpern mit dem Positronen emittierenden Radionuklid 89Zr haben wir zuvor einen photochemischen Prozess zur Herstellung von 89Zr-mAbs entwickelt. Experimentelle Studien an [89Zr]ZrDFO-PEG3-Azepin-mAb-Konstrukten zeigten, dass der Einbau des Tris-Polyethylenglykol (PEG3)-Linkers die Löslichkeit in der wässrigen Phase und die radiochemische Umwandlung verbesserte. Allerdings wirkt sich die Verwendung eines PEG3-Linkers auch auf die Verweilzeit des Konstrukts im gesamten Körper aus, was zu einer schnelleren Ausscheidung der 89Zr-Aktivität im Vergleich zu Radiotracern ohne PEG3-Kette führt. In dieser Arbeit untersuchten wir das metabolische Schicksal von acht möglichen Metaboliten, die aus der logischen Trennung von [89Zr]ZrDFO-PEG3-Azepin-mAb an Bindungen entstehen, die einer chemischen oder enzymatischen Spaltung unterliegen. Es wird über die Synthese in Kombination mit 89Zr-Radiomarkierung, Kleintier-Positronenemissionstomographie zu mehreren Zeitpunkten von 0 bis 20 Stunden und Messungen der effektiven Halbwertszeit für die Ganzkörperausscheidung berichtet. Die Schlussfolgerungen sind, dass die Verwendung eines PEG3-Linkers hinsichtlich seiner Auswirkung auf die Verbesserung des Metabolismus von [89Zr]ZrDFO-PEG3-Azepin-mAbs nicht unschuldig ist. In den meisten Fällen kann der Abbau zu Metaboliten führen, die schnell aus dem Körper ausgeschieden werden, wodurch der Bildkontrast verbessert wird, indem die unspezifische Anreicherung und Retention von 89Zr in Hintergrundorganen wie Leber, Milz, Niere und Knochen verringert wird. Für weitere Produktinformationen kontaktieren Sie uns bitte unter: US-Tel: 1-844-782-5734 US-Tel: 1-844-QUAL-PEG CHN Tel: 400-918-9898 E-Mail: sales@sinopeg.com

J Mater Chem B. 5. Mai 2021;9(17):3666-3676. doi: 10.1039/d1tb00362c. PEG-PEI-modifizierte, gesteuerte N-dotierte mesoporöse Kohlenstoffnanosphären für die durch pH/NIR-Licht ausgelöste Arzneimittelfreisetzung und Krebsphototherapie Zusammenfassung Es wurde ein neuartiger Hybrid-Wirkstoffträger entwickelt, der N-dotierten mesoporösen Kohlenstoff (NMCS) als Kern und PEG-PEI als äußere Hülle verwendet. NMCS wurde nach einer Klickreaktion mit einem photospaltbaren Linker auf Nitrobenzylbasis funktionalisiert. Gemcitabin wurde vor der Funktionalisierung über Ï-Ï-Stapelwechselwirkungen in NMCS geladen. NIR und das pH-responsive Verhalten von NMCS-Linker-PEG-PEI verleihen dem multifunktionalen Wirkstoffträger die kontrollierte Freisetzung von Gemcitabin, ausgelöst durch duale Reize. Der NMCS-Kern wandelt NIR-Licht in UV um, das von einem lichtempfindlichen molekularen Tor absorbiert wird und zu seiner Spaltung und Wirkstofffreisetzung führt. Darüber hinaus wandelt NMCS NIR in Wärme um, die die äußere Polymerhülle verformt und so den Prozess der Arzneimittelfreisetzung auslöst. Die Freisetzung kann sofort gestoppt werden, wenn die NIR-Quelle ausgeschaltet wird. Unter den beiden Reizen pH und Temperatur wurde innerhalb von 24 Stunden eine vielversprechende Gemcitabin-Freisetzung von 75 % erreicht. NMCS-Linker-PEG-PEI erzeugte reaktive Sauerstoffspezies (ROS), die in FaDu-Zellen mittels Durchflusszytometrie verifiziert wurden. In-vitro-Experimente zeigten, dass das NMCS-Linker-PEG-PEI-GEM-Hybridpartikel synergistische therapeutische Wirkungen in FADU-Zellen hervorrufen kann, wenn es dem NIR-Licht ausgesetzt wird. Für weitere Produktinformationen kontaktieren Sie uns bitte unter: US-Tel: 1-844-782-5734 US-Tel: 1-844-QUAL-PEG CHN Tel: 400-918-9898 E-Mail: sales@sinopeg.com

Int J Mol Sci. 5. Juni 2023;24(11):9779. doi: 10.3390/ijms24119779. Ein dePEGylierter Lipopeptid-basierter Pan-Coronavirus-Fusionsinhibitor zeigt eine starke und breitbandige Anti-HIV-1-Aktivität, ohne Anti-PEG-Antikörper auszulösen Zusammenfassung Wir haben zuvor ein Lipopeptid, EK1C4, identifiziert, indem wir Cholesterin über einen Polyethylenglykol (PEG)-Linker mit EK1, einem Pan-CoV-Fusionsinhibitorpeptid, verknüpft haben, das eine starke Pan-CoV-Fusionsinhibitoraktivität zeigte. Allerdings kann PEG in vivo Antikörper gegen PEG hervorrufen, was seine antivirale Aktivität abschwächt. Daher haben wir ein dePEGyliertes Lipopeptid, EKL1C, entworfen und synthetisiert, indem wir den PEG-Linker in EK1C4 durch ein kurzes Peptid ersetzt haben. Ähnlich wie EK1C4 zeigte EKL1C eine starke Hemmwirkung gegen das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) und andere Coronaviren. In dieser Studie haben wir herausgefunden, dass EKL1C auch eine Breitspektrum-Fusionsinhibitoraktivität gegen Infektionen mit dem humanen Immundefizienzvirus Typ 1 (HIV-1) aufweist, indem es mit dem N-terminalen Heptad-Repeat 1 (HR1) des viralen gp41 interagiert, um das Sechs-Helix-Bündel zu blockieren (6-HB)-Bildung. Diese Ergebnisse legen nahe, dass HR1 ein häufiges Ziel für die Entwicklung von Breitband-Virusfusionsinhibitoren ist und EKL1C potenzielle klinische Anwendung als therapeutisches oder präventives Mittel gegen Infektionen durch das Coronavirus, HIV-1 und möglicherweise andere Klasse-I-umhüllte Viren hat. Schlüsselwörter: HIV-1; Breitband-Fusionsinhibitor; Coronavirus; Sechs-Helix-Bündel. Für weitere Produktinformationen kontaktieren Sie uns bitte unter: US-Tel: 1-844-782-5734 US-Tel: 1-844-QUAL-PEG CHN Tel: 400-918-9898 E-Mail: sales@sinopeg.com

Mol Krebs Ther. 2017 Jan;16(1):116-123. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-16-0343. Epub 9. November 2016. Optimierung eines PEGylierten Glucuronid-Monomethylauristatin-E-Linkers für Antikörper-Wirkstoff-Konjugate Zusammenfassung Das Aufkommen von Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten (ADC) wie Brentuximab Vedotin und Ado-Trastuzumab Emtansin hat zu verstärkten Bemühungen geführt, neue Nutzlasten zu identifizieren und verbesserte Wirkstoff-Linker-Technologien zu entwickeln. Die meisten Antikörpernutzlasten verleihen dem ADC eine erhebliche Hydrophobie, was zu einer beschleunigten Plasmaclearance und einer suboptimalen In-vivo-Aktivität führt, insbesondere bei Konjugaten mit hohen Arzneimittel-Antikörper-Verhältnissen (DAR). Wir haben kürzlich über den Einbau eines diskreten PEG24-Polymers als Seitenkette in einen durch β-Glucuronidase spaltbaren Monomethylauristatin E (MMAE)-Linker berichtet, um homogene DAR 8-Konjugate mit verringerter Plasma-Clearance und erhöhter Antitumoraktivität in Xenotransplantatmodellen im Vergleich zu einem nicht-glucuronidase-spaltbaren Linker bereitzustellen. PEGylierte Kontrolle. In dieser Arbeit haben wir den Arzneimittellinker optimiert, indem wir die Größe der PEG-Seitenkette minimiert und ein selbststabilisierendes Maleimid eingebaut haben, um die Dekonjugation der Nutzlast in vivo zu verhindern. Es wurden mehrere PEG-Glucuronid-MMAE-Linker mit einer PEG-Größe von bis zu 24 Ethylen hergestellt Oxideinheiten und homogene DAR 8 ADCs wurden bewertet. Bei Tests in vivo wurde ein klarer Zusammenhang zwischen der PEG-Länge und der Pharmakologie des Konjugats beobachtet. Längere PEG-Ketten führten zu einer langsameren Clearance, wobei eine Schwellenlänge von PEG8 überschritten wurde, ab der die Clearance nicht beeinträchtigt wurde. Konjugate mit PEG von ausreichender Länge, um die Plasma-Clearance zu minimieren, boten ein breiteres therapeutisches Fenster im Vergleich zu schneller klärenden Konjugaten mit kürzeren PEGs. Aus diesen Bemühungen ging ein führender PEGylierter Glucuronid-MMAE-Linker hervor, der ein selbststabilisierendes Maleimid und eine PEG12-Seitenkette enthält, was hochwirksame, homogene DAR 8-Konjugate ermöglicht und für zukünftige ADC-Programme in Betracht gezogen wird. Mol Krebs Ther; 16(1); 116-23. ©2016 AACR. Für weitere Produktinformationen kontaktieren Sie uns bitte unter: US-Tel: 1-844-782-5734 US-Tel: 1-844-QUAL-PEG CHN Tel: 400-918-9898 E-Mail: sales@sinopeg.com