Mol Krebs Ther. 2017 Jan;16(1):116-123. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-16-0343. Epub 9. November 2016. Optimierung eines PEGylierten Glucuronid-Monomethylauristatin-E-Linkers für Antikörper-Wirkstoff-Konjugate Zusammenfassung Das Aufkommen von Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten (ADC) wie Brentuximab Vedotin und Ado-Trastuzumab Emtansin hat zu verstärkten Bemühungen geführt, neue Nutzlasten zu identifizieren und verbesserte Wirkstoff-Linker-Technologien zu entwickeln. Die meisten Antikörpernutzlasten verleihen dem ADC eine erhebliche Hydrophobie, was zu einer beschleunigten Plasmaclearance und einer suboptimalen In-vivo-Aktivität führt, insbesondere bei Konjugaten mit hohen Arzneimittel-Antikörper-Verhältnissen (DAR). Wir haben kürzlich über den Einbau eines diskreten PEG24-Polymers als Seitenkette in einen durch β-Glucuronidase spaltbaren Monomethylauristatin E (MMAE)-Linker berichtet, um homogene DAR 8-Konjugate mit verringerter Plasma-Clearance und erhöhter Antitumoraktivität in Xenotransplantatmodellen im Vergleich zu einem nicht-glucuronidase-spaltbaren Linker bereitzustellen. PEGylierte Kontrolle. In dieser Arbeit haben wir den Arzneimittellinker optimiert, indem wir die Größe der PEG-Seitenkette minimiert und ein selbststabilisierendes Maleimid eingebaut haben, um die Dekonjugation der Nutzlast in vivo zu verhindern. Es wurden mehrere PEG-Glucuronid-MMAE-Linker mit einer PEG-Größe von bis zu 24 Ethylen hergestellt Oxideinheiten und homogene DAR 8 ADCs wurden bewertet. Bei Tests in vivo wurde ein klarer Zusammenhang zwischen der PEG-Länge und der Pharmakologie des Konjugats beobachtet. Längere PEG-Ketten führten zu einer langsameren Clearance, wobei eine Schwellenlänge von PEG8 überschritten wurde, ab der die Clearance nicht beeinträchtigt wurde. Konjugate mit PEG von ausreichender Länge, um die Plasma-Clearance zu minimieren, boten ein breiteres therapeutisches Fenster im Vergleich zu schneller klärenden Konjugaten mit kürzeren PEGs. Aus diesen Bemühungen ging ein führender PEGylierter Glucuronid-MMAE-Linker hervor, der ein selbststabilisierendes Maleimid und eine PEG12-Seitenkette enthält, was hochwirksame, homogene DAR 8-Konjugate ermöglicht und für zukünftige ADC-Programme in Betracht gezogen wird. Mol Krebs Ther; 16(1); 116-23. ©2016 AACR. Für weitere Produktinformationen kontaktieren Sie uns bitte unter: US-Tel: 1-844-782-5734 US-Tel: 1-844-QUAL-PEG CHN Tel: 400-918-9898 E-Mail: sales@sinopeg.com

Materialien (Basel). 24.12.2018;12(1):53. doi: 10.3390/ma12010053. Zähe und elastische α-Tricalciumphosphat-Zement-Verbundwerkstoffe mit abbaubarem PEG-basiertem Vernetzer Zusammenfassung Dual abbindende Zemente, die aus einem sich in situ bildenden Hydrogel und einer reaktiven Mineralphase bestehen, kombinieren eine hohe Druckfestigkeit des Zements mit ausreichender Duktilität und Biegefestigkeit des Polymernetzwerks. Bisherige Studien konzentrierten sich auf die Modifizierung mit nicht abbaubaren Hydrogelen auf Basis von 2-Hydroxyethylmethacrylat (HEMA). Hier beschreiben wir die Synthese geeigneter Triblock-abbaubarer Poly(ethylenglykol)-Poly(lactid) (PEG-PLLA)-Vernetzer zur Verbesserung der Resorptionskapazität solcher Verbundwerkstoffe. Es wurde eine Studie mit vier verschiedenen Formulierungen erstellt. Als Referenz wurden reine Hydroxylapatit (HA)-Zemente und -Komposite mit 40 Gew.-% HEMA in der flüssigen Zementphase hergestellt. Darüber hinaus wurde HEMA mit 10 Gew.-% PEG-PLLA-Vernetzer modifiziert oder es wurde eine Testreihe mit nur 25 % Vernetzer für Verbundwerkstoffe mit einer vollständig abbaubaren Polymerphase gewählt. Daher haben wir geeignete Systeme mit erhöhter Elastizität und 5–6-fach höheren Zähigkeitswerten im Vergleich zur rein anorganischen Zementmatrix entwickelt. Darüber hinaus betrug die Umwandlungsrate von α-Tricalciumphosphat (α-TCP) zu HA bei allen Verbundformulierungen immer noch etwa 90 %, während die Kristallgröße abnahm. Basierend auf dieser Materialentwicklung und Weiterentwicklung für ein duales Abbindesystem ist es uns gelungen, den Nachteil der Sprödigkeit von reinen Calciumphosphatzementen zu überwinden. Schlüsselwörter: HEMA; Biegefestigkeit; Calciumphosphatzement; Verbundwerkstoff; Duales Einstellsystem; freie radikalische Polymerisation; Hydroxylapatit. Für weitere Produktinformationen kontaktieren Sie uns bitte unter: US-Tel: 1-844-782-5734 US-Tel: 1-844-QUAL-PEG CHN Tel: 400-918-9898 E-Mail: sales@sinopeg.com

Phys. Chem. Chem. Phys. 26.01.2022;24(4):2176-2184. doi: 10.1039/d1cp04487g. Strukturelle Reihenfolge von Wassermolekülen um Polyrotaxan, einschließlich PEG, α-Cyclodextrin und α-Liponsäure-Linker auf der Goldoberfläche durch Molekulardynamiksimulationen Zusammenfassung In der Materialwissenschaft spielt Wasser eine wichtige Rolle, insbesondere auf molekularer Ebene. Es zeigt verschiedene Eigenschaften, wenn es auf Polymeroberflächen sorbiert wird. Die Struktur des molekularen Wasserensembles in der Umgebung der Polymere wird diskutiert. In dieser Studie verwendeten wir molekulardynamische Methoden, um die Struktur von Wasser in der Nähe des Polymers Polyrotaxan (PR) zu analysieren, das aus α-Cyclodextrinen (α-CDs), einer axialen Kette aus Poly(ethylenglykol) (PEG), besteht und α-Liponsäure-Linker bei verschiedenen Temperaturen. Die Verteilung des Wassers um die funktionellen Gruppen, das Wasserstoffbindungsnetzwerk und die tetraedrische Ordnung wurden analysiert, um die verschiedenen Arten von Wasser um das Polymer herum zu klassifizieren. Aus dem XES-Experiment haben wir herausgefunden, dass die tetraedrische Ordnung des Wassers eine gespannte Beziehung aufweist. Vier Wasserregionen waren in der Nähe von 1 bis 5 Å um PR voneinander entfernt. Das Zwischenprodukt und das nicht gefrierende Wasser wurden durch die Wechselwirkung zwischen Wassermolekülen und funktionellen Gruppen wie Hydroxyl, Ether und Ester gebildet. Für weitere Produktinformationen kontaktieren Sie uns bitte unter: US-Tel: 1-844-782-5734US-Tel: 1-844-QUAL-PEG CHN Tel: 400-918-9898 E-Mail: sales@sinopeg.com

Pharmazie. 2022 2. August;14(8):1614. doi: 10.3390/pharmaceutics14081614. Die Länge des PEG-Spacers beeinflusst das antikörperbasierte Nanocarrier-Targeting von dendritischen Zelluntergruppen erheblich Zusammenfassung Ein erfolgreiches Zell-Targeting hängt von der kontrollierten Positionierung zelltypspezifischer Antikörper auf der Oberfläche des Nanoträgers (NC) ab. Eine unkontrollierte Immobilisierung von Antikörpern führt aufgrund der Fc-vermittelten Zellinteraktion zu einer unbeabsichtigten Zellaufnahme. Daher ist eine präzise Immobilisierung der Fc-Region gegenüber der Nanoträgeroberfläche erforderlich, wobei die Fab-Regionen für die Antigenbindung frei zugänglich bleiben. Darüber hinaus muss der Antikörper einen bestimmten Abstand von der Nanoträgeroberfläche haben, was die Targeting-Leistung nach der Bildung der biomolekularen Korona beeinflusst. Dies kann durch den Einsatz von PEG-Linkermolekülen erreicht werden. Hier demonstrieren wir zelltypspezifisches Targeting für dendritische Zellen (DC) als zelluläre Schlüsselregulatoren von Immunantworten. Bisher müssen jedoch noch Experimente zum Targeting dendritischer Zellen mit unterschiedlichen Linkerlängen durchgeführt werden. Folglich konzentrierten wir uns auf die Oberflächenmodifikation von Nanoträgern mit PEG-Linkern unterschiedlichen Molekulargewichts (0,65, 2 und 5 kDa) und ihre Fähigkeit, unerwünschte Zellaufnahme zu reduzieren und gleichzeitig ein effizientes DC-Targeting über kovalent immobilisierte Antikörper zu erreichen (Stealth-Targeting). Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Länge des PEG-Linkers das aktive Targeting dendritischer Zellen von Zelllinien (DC2.4) zu Primärzellen (BMDCs, splenozytische konventionelle DCs Typ 1 (cDC1)) erheblich beeinflusst. Während Antikörper-funktionalisierte Nanoträger mit einer kürzeren PEG-Länge (0,65 kDa) das beste Targeting in DC2.4 zeigten, war eine längere PEG-Länge (5 kDa) erforderlich, um sich spezifisch in BMDCs und splenozytärem cDC1 anzureichern. Unsere Studie zeigt, dass diese entscheidenden Aspekte berücksichtigt werden müssen, wenn man auf Untergruppen dendritischer Zellen abzielt, die in den Bereichen Krebsimmuntherapie und Impfstoffentwicklung von großer Bedeutung sind. Schlüsselwörter: PEG; Antikörperfunktionalisierung; Targeting auf dendritische Zellen; Nanopartikel; Nanoimpfstoff. Für weitere Produktinformationen kontaktieren Sie uns bitte unter: US-Tel: 1-844-782-5734 US-Tel: 1-844-QUAL-PEG CHN Tel: 400-918-9898 E-Mail: sales@sinopeg.com

Chembiochem. 2023 1. Juni;24(11):e202200774. doi: 10.1002/cbic.202200774. Epub 2023 4. Mai. Einbau eines Polyethylenglykol-Linkers zur Verbesserung der Hydrophilie von auf Mitochondrien gerichteten Triphenylphosphonium-Konstrukten Zusammenfassung Die Ausrichtung bioaktiver Moleküle und Sonden auf Mitochondrien kann durch Kopplung an das lipophile Triphenylphosphonium (TPP)-Kation erreicht werden, das sich als Reaktion auf das mitochondriale Membranpotential (ÎÏm) mehrere hundertfach in den Mitochondrien ansammelt. Typischerweise verbindet ein einfaches Alkan das TPP mit seiner „Fracht“ und erhöht so die Gesamthydrophobie. Da es von Vorteil wäre, die Wasserlöslichkeit von auf Mitochondrien gerichteten Verbindungen zu erhöhen, untersuchten wir die Auswirkungen des Ersatzes des Alkyllinkers durch ein Polyethylenglykol (PEG). Wir fanden heraus, dass die Verwendung von PEG zu Verbindungen führte, die von isolierten Mitochondrien und von Mitochondrien innerhalb von Zellen leicht aufgenommen wurden. Innerhalb der Mitochondrien verringerte der PEG-Linker die Adsorption der TPP-Konstrukte an der der Matrix zugewandten Seite der mitochondrialen Innenmembran erheblich. Diese Erkenntnisse werden eine Feinabstimmung der Verteilung von auf Mitochondrien gerichteten TPP-Verbindungen innerhalb der Mitochondrien ermöglichen. Schlüsselwörter: biologische Membran; lipophiles Kation; Mitochondrien-Targeting; Polyethylenglykol. Für weitere Produktinformationen kontaktieren Sie uns bitte unter: US-Tel: 1-844-782-5734 US-Tel: 1-844-QUAL-PEG CHN Tel: 400-918-9898 E-Mail: sales@sinopeg.com

Bioorg Med Chem Lett. 2018 1. Mai;28(8):1363-1370. doi: 10.1016/j.bmcl.2018.03.005. Epub 3. März 2018 Ortsspezifische und hydrophile ADCs durch Disulfid-verbrückten Linker und verzweigtes PEG Zusammenfassung Kadcyla® (T-DM1), ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) zur Behandlung von HER2+-Brustkrebs, wurde 2013 von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassen. Als ADC mit zufälliger Lysin-Konjugation weist es Schwierigkeiten bei der DAR-Kontrolle auf und unbefriedigende PK aufgrund ungleichmäßiger DAR-Verteilung. Aufgrund der hydrophoben Natur des Zytotoxins DM1 führt es auch zu einer Aggregation während der Konjugation. Das Linker-Medikament in T-DM1, SMCC-DM1, ist hydrophob und erfordert einen bestimmten Prozentsatz an organischem Lösungsmittel wie DMA in der Konjugationslösung, was den Herstellungsprozess in einem mit organischen Lösungsmitteln kompatiblen Gerät einschränkt und zusätzliche Kosten verursacht. Um diese Probleme anzugehen, wurde eine ortsspezifische Konjugationsmethode entwickelt, die eine vollständige Reduktion des Antikörpers und eine vollständige Konjugation mit dem brückenartigen Konjugator-Medikament umfasst und auf der Arbeit von Caddick und Mitarbeitern basiert, um ein ortsspezifisches Antikörper-Medikament zu erhalten Konjugat mit DAR 4. Der brückenartige Konjugator wurde mit SMCC-DM1 und unterschiedlich langen hydrophilen Polyethylenglykol (PEG)-Einheiten zusammengesetzt. Durch den Einsatz einer PEG-Einheit in der Seitenkette des Linker-Medikaments kann der bei der Konjugation verwendete organische Lösungsmittel reduziert werden. Wenn die PEG-Länge etwa 26 Einheiten beträgt, wird für die Konjugation kein organisches Lösungsmittel mehr benötigt. Eine Verringerung der Menge an organischem Lösungsmittel bei der Konjugation könnte auch das Auftreten von Aggregationen während der Konjugation verringern. Darüber hinaus wurde in dem Artikel auch die Konjugationskonfiguration mit dem entworfenen Konjugator diskutiert. Die Bindungsaffinität der resultierenden ADCs zeigte keine signifikante Abnahme und der zellbasierte Assay und die Tierstudie haben vergleichbare Ergebnisse mit T-DM1 gezeigt. Schlüsselwörter: Antikörper-Wirkstoff-Konjugate; Maytansin DM1; PEGlyation; Standortspezifisch. Für weitere Produktinformationen kontaktieren Sie uns bitte unter: US-Tel: 1-844-782-5734 US-Tel: 1-844-QUAL-PEG CHN Tel: 400-918-9898 E-Mail: sales@sinopeg.com

ACS Omega. 23.08.2023;8(35):32043-32052. doi: 10.1021/acsomega.3c03952. eCollection 2023 5. September. Zytokompatibilitätsbewertung von PEG-Methylsulfon-Hydrogelen Zusammenfassung Mit Methylsulfon derivatisierte Poly(ethylen)glycol (PEG)-Makromere können mit thiolierten Liganden biofunktionalisiert und mit thiolbasierten Vernetzern vernetzt werden, um bioaktive PEG-Hydrogele für die In-situ-Zellverkapselung zu erhalten. Methylsulfonyl-Thiol (MS-SH)-Reaktionen bieten für diesen Zweck mehrere Vorteile im Vergleich zu anderen Vernetzungssystemen auf Thiolbasis. Sie verlaufen mit einer geeigneten und einstellbaren Kinetik für die Einkapselung, erreichen einen hohen Umwandlungsgrad mit guter Selektivität und erzeugen stabile Reaktionsprodukte. Unsere früheren Arbeiten haben die Zytokompatibilität von vernetzten PEG-MS/Thiol-Hydrogelen in Kontakt mit Fibroblasten gezeigt. Die Zytokompatibilität der In-situ-MS-SH-Vernetzungsreaktion selbst, die Methylsulfinsäure als Nebenprodukt an der Vernetzungsstelle erzeugt, muss jedoch noch bewertet werden. Diese Studien sind notwendig, um das Potenzial dieser Systeme für In-vivo-Anwendungen zu bewerten. Hier führen wir eine umfassende Zytokompatibilitätsstudie von PEG-Hydrogeln während der In-situ-Vernetzung durch die Methylsulfonyl-Thiol-Reaktion durch. Wir vergleichen diese Ergebnisse mit Maleimid-Thiol-vernetzten PEGs, die für Zellkulturen und In-vivo-Experimente gut etabliert sind und kein Nebenprodukt freisetzen. Wir zeigen, dass Fibroblasten und Endothelzellen nach der In-situ-Polymerisation von Methylsulfonyl-Thiol-Gelen auf der Oberseite der Zellschichten lebensfähig bleiben. Die Lebensfähigkeit der Zellen scheint besser zu sein als nach der In-situ-Vernetzung von Hydrogelen mit Maleimid-Thiol-Chemie. Der proinflammatorische Phänotyp der Endothelzellen ist niedrig und ähnelt dem, der durch die Maleimid-Thiol-Reaktion erhalten wird. Schließlich wird keine Aktivierung von Monozyten beobachtet. Insgesamt zeigen diese Ergebnisse, dass die Methylsulfonyl-Thiol-Chemie zytokompatibel ist und keine starken proinflammatorischen Reaktionen in Endothelzellen und Monozyten auslöst. Diese Ergebnisse machen Methylsulfonyl-Thiol-Chemikalien für In-vivo-Tests und schließlich für die klinische Anwendung in der Zukunft geeignet. Für weitere Produktinformationen kontaktieren Sie uns bitte unter: US-Tel: 1-844-782-5734 US-Tel: 1-844-QUAL-PEG CHN Tel: 400-918-9898 E-Mail: sales@sinopeg.com

J-Steuerungsfreigabe. 2024 Nov.:375:74-89. doi: 10.1016/j.jconrel.2024.08.049. Epub 2024 5. September. Optimierung eines anhängigen PEGylierten Linkers für Antikörper-Wirkstoff-Konjugate Zusammenfassung In dieser Arbeit haben wir Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs) konzipiert und entwickelt, die den Wirkstoff nach enzymatischer Spaltung der Linker-Einheit durch Tumorproteasen effizient freisetzen können. Die von uns verwendeten Antikörper-Wirkstoff-Linker sind das Ergebnis einer rationalen Optimierung eines zuvor beschriebenen PEGylierten Linkers, PUREBRIGHT® MA-P12-PS, der hervorragende Wirkstoffbeladungskapazitäten aufwies, aber über keinen eingebauten Wirkstoffabgabemechanismus verfügte, was die Wirksamkeit des Ergebnisses begrenzte ADCs. Um dieser Einschränkung zu begegnen, haben wir uns entschieden, einen Protease-sensitiven Auslöser in den Linker einzubauen, um die Freisetzung eines „PEG-freien“ Arzneimittels in den Tumorzellen zu begünstigen und so wirksame ADCs zu erhalten. Derzeit basieren die meisten vermarkteten ADCs auf dem Val-Cit-Dipeptid, gefolgt von einem selbstzerlegenden Spacer zur Freisetzung des Arzneimittels in seiner unveränderten Form. Hier haben wir zwei unkonventionelle Peptidsequenzen ausgewählt, ein Phe-Gly-Dipeptid und ein Val-Ala-Gly-Tripeptid, und die eine oder andere zwischen dem Medikament auf einer Seite (N-Terminus) und dem Rest des Linkers, einschließlich PEG, platziert Einheit, auf der anderen Seite (C-Terminus), ohne selbstzerstörende Gruppe. Wir fanden heraus, dass beide Linker auf Cathepsin B, ein lysosomales Referenzenzym, reagierten und wie gewünscht einen PEG-freien Wirkstoffkataboliten freisetzten. Anschließend verwendeten wir die beiden Linker, um ADCs auf Basis von Trastuzumab (einem auf HER2 gerichteten Antikörper) und DM1 (einem auf Mikrotubuli gerichteten zytotoxischen Wirkstoff) mit einem durchschnittlichen Arzneimittel-zu-Antikörper-Verhältnis (DAR) von 4 oder 8 zu erzeugen. Die ADCs zeigten eine Wiederherstellung Zytotoxizität in vitro, die proportional zur DM1-Beladung war und im Allgemeinen höher für die ADCs war, die Val-Ala-Gly in ihrer Struktur trugen. In einem Eierstockkrebs-Mausmodell verhielt sich das auf Val-Ala-Gly basierende ADC DAR 8 besser als Kadcyla® (ein zugelassenes ADC von DAR 3,5, das in dieser Studie als Kontrolle verwendet wurde), was zu einer stärkeren Reduzierung des Tumorvolumens und einer längeren mittleren Überlebenszeit führte . Zusammengenommen stellen unsere Ergebnisse einen erfolgreichen Linker-Optimierungsprozess dar und ermutigen die Anwendung des Val-Ala-Gly-Tripeptids als Alternative zu anderen bestehenden Protease-sensitiven Auslösern für ADCs. Schlüsselwörter: Antikörper-Wirkstoff-Konjugat; Krebstherapie; Spaltbarer Peptidlinker; Arzneimittelabgabe; Optimierung; PEG. Für weitere Produktinformationen kontaktieren Sie uns bitte unter: US-Tel: 1-844-782-5734 US-Tel: 1-844-QUAL-PEG CHN Tel: 400-918-9898 E-Mail: sales@sinope