Biokonjug. Chem. 21.07.2021;32(7):1263-1275. doi: 10.1021/acs.bioconjchem.1c00172. Epub 2021, 30. Mai. Der Einfluss eines Polyethylenglykol-Linkers auf den Metabolismus und die Pharmakokinetik eines 89Zr-radiomarkierten Antikörpers Zusammenfassung Die meisten experimentellen Arbeiten im Bereich der Biokonjugationschemie konzentrieren sich auf die Verwendung neuer Methoden zum Aufbau kovalenter Bindungen zwischen einem Frachtmolekül und einem interessierenden Protein wie einem monoklonalen Antikörper (mAb). Die Bindungsbildung ist wichtig für die Entwicklung neuer diagnostischer Werkzeuge. Wenn diese Verbindungen jedoch in präklinische In-vitro- und In-vivo-Studien gelangen und später in die Klinik transferiert werden, ist es wichtig, das Schicksal potenzieller Metaboliten zu verstehen, die durch den chemischen oder enzymatischen Abbau des Konstrukts entstehen um ein vollständiges Bild der pharmakokinetischen Leistung einer neuen Verbindung zu erhalten. Im Rahmen der Entwicklung neuer Biokonjugatmethoden zur Markierung von Antikörpern mit dem Positronen emittierenden Radionuklid 89Zr haben wir zuvor einen photochemischen Prozess zur Herstellung von 89Zr-mAbs entwickelt. Experimentelle Studien an [89Zr]ZrDFO-PEG3-Azepin-mAb-Konstrukten zeigten, dass der Einbau des Tris-Polyethylenglykol (PEG3)-Linkers die Löslichkeit in der wässrigen Phase und die radiochemische Umwandlung verbesserte. Allerdings wirkt sich die Verwendung eines PEG3-Linkers auch auf die Verweilzeit des Konstrukts im gesamten Körper aus, was zu einer schnelleren Ausscheidung der 89Zr-Aktivität im Vergleich zu Radiotracern ohne PEG3-Kette führt. In dieser Arbeit untersuchten wir das metabolische Schicksal von acht möglichen Metaboliten, die aus der logischen Trennung von [89Zr]ZrDFO-PEG3-Azepin-mAb an Bindungen entstehen, die einer chemischen oder enzymatischen Spaltung unterliegen. Es wird über die Synthese in Kombination mit 89Zr-Radiomarkierung, Kleintier-Positronenemissionstomographie zu mehreren Zeitpunkten von 0 bis 20 Stunden und Messungen der effektiven Halbwertszeit für die Ganzkörperausscheidung berichtet. Die Schlussfolgerungen sind, dass die Verwendung eines PEG3-Linkers hinsichtlich seiner Auswirkung auf die Verbesserung des Metabolismus von [89Zr]ZrDFO-PEG3-Azepin-mAbs nicht unschuldig ist. In den meisten Fällen kann der Abbau zu Metaboliten führen, die schnell aus dem Körper ausgeschieden werden, wodurch der Bildkontrast verbessert wird, indem die unspezifische Anreicherung und Retention von 89Zr in Hintergrundorganen wie Leber, Milz, Niere und Knochen verringert wird. Für weitere Produktinformationen kontaktieren Sie uns bitte unter: US-Tel: 1-844-782-5734 US-Tel: 1-844-QUAL-PEG CHN Tel: 400-918-9898 E-Mail: sales@sinopeg.com

J Mater Chem B. 5. Mai 2021;9(17):3666-3676. doi: 10.1039/d1tb00362c. PEG-PEI-modifizierte, gesteuerte N-dotierte mesoporöse Kohlenstoffnanosphären für die durch pH/NIR-Licht ausgelöste Arzneimittelfreisetzung und Krebsphototherapie Zusammenfassung Es wurde ein neuartiger Hybrid-Wirkstoffträger entwickelt, der N-dotierten mesoporösen Kohlenstoff (NMCS) als Kern und PEG-PEI als äußere Hülle verwendet. NMCS wurde nach einer Klickreaktion mit einem photospaltbaren Linker auf Nitrobenzylbasis funktionalisiert. Gemcitabin wurde vor der Funktionalisierung über Ï-Ï-Stapelwechselwirkungen in NMCS geladen. NIR und das pH-responsive Verhalten von NMCS-Linker-PEG-PEI verleihen dem multifunktionalen Wirkstoffträger die kontrollierte Freisetzung von Gemcitabin, ausgelöst durch duale Reize. Der NMCS-Kern wandelt NIR-Licht in UV um, das von einem lichtempfindlichen molekularen Tor absorbiert wird und zu seiner Spaltung und Wirkstofffreisetzung führt. Darüber hinaus wandelt NMCS NIR in Wärme um, die die äußere Polymerhülle verformt und so den Prozess der Arzneimittelfreisetzung auslöst. Die Freisetzung kann sofort gestoppt werden, wenn die NIR-Quelle ausgeschaltet wird. Unter den beiden Reizen pH und Temperatur wurde innerhalb von 24 Stunden eine vielversprechende Gemcitabin-Freisetzung von 75 % erreicht. NMCS-Linker-PEG-PEI erzeugte reaktive Sauerstoffspezies (ROS), die in FaDu-Zellen mittels Durchflusszytometrie verifiziert wurden. In-vitro-Experimente zeigten, dass das NMCS-Linker-PEG-PEI-GEM-Hybridpartikel synergistische therapeutische Wirkungen in FADU-Zellen hervorrufen kann, wenn es dem NIR-Licht ausgesetzt wird. Für weitere Produktinformationen kontaktieren Sie uns bitte unter: US-Tel: 1-844-782-5734 US-Tel: 1-844-QUAL-PEG CHN Tel: 400-918-9898 E-Mail: sales@sinopeg.com

Int J Mol Sci. 5. Juni 2023;24(11):9779. doi: 10.3390/ijms24119779. Ein dePEGylierter Lipopeptid-basierter Pan-Coronavirus-Fusionsinhibitor zeigt eine starke und breitbandige Anti-HIV-1-Aktivität, ohne Anti-PEG-Antikörper auszulösen Zusammenfassung Wir haben zuvor ein Lipopeptid, EK1C4, identifiziert, indem wir Cholesterin über einen Polyethylenglykol (PEG)-Linker mit EK1, einem Pan-CoV-Fusionsinhibitorpeptid, verknüpft haben, das eine starke Pan-CoV-Fusionsinhibitoraktivität zeigte. Allerdings kann PEG in vivo Antikörper gegen PEG hervorrufen, was seine antivirale Aktivität abschwächt. Daher haben wir ein dePEGyliertes Lipopeptid, EKL1C, entworfen und synthetisiert, indem wir den PEG-Linker in EK1C4 durch ein kurzes Peptid ersetzt haben. Ähnlich wie EK1C4 zeigte EKL1C eine starke Hemmwirkung gegen das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) und andere Coronaviren. In dieser Studie haben wir herausgefunden, dass EKL1C auch eine Breitspektrum-Fusionsinhibitoraktivität gegen Infektionen mit dem humanen Immundefizienzvirus Typ 1 (HIV-1) aufweist, indem es mit dem N-terminalen Heptad-Repeat 1 (HR1) des viralen gp41 interagiert, um das Sechs-Helix-Bündel zu blockieren (6-HB)-Bildung. Diese Ergebnisse legen nahe, dass HR1 ein häufiges Ziel für die Entwicklung von Breitband-Virusfusionsinhibitoren ist und EKL1C potenzielle klinische Anwendung als therapeutisches oder präventives Mittel gegen Infektionen durch das Coronavirus, HIV-1 und möglicherweise andere Klasse-I-umhüllte Viren hat. Schlüsselwörter: HIV-1; Breitband-Fusionsinhibitor; Coronavirus; Sechs-Helix-Bündel. Für weitere Produktinformationen kontaktieren Sie uns bitte unter: US-Tel: 1-844-782-5734 US-Tel: 1-844-QUAL-PEG CHN Tel: 400-918-9898 E-Mail: sales@sinopeg.com

Mol Krebs Ther. 2017 Jan;16(1):116-123. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-16-0343. Epub 9. November 2016. Optimierung eines PEGylierten Glucuronid-Monomethylauristatin-E-Linkers für Antikörper-Wirkstoff-Konjugate Zusammenfassung Das Aufkommen von Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten (ADC) wie Brentuximab Vedotin und Ado-Trastuzumab Emtansin hat zu verstärkten Bemühungen geführt, neue Nutzlasten zu identifizieren und verbesserte Wirkstoff-Linker-Technologien zu entwickeln. Die meisten Antikörpernutzlasten verleihen dem ADC eine erhebliche Hydrophobie, was zu einer beschleunigten Plasmaclearance und einer suboptimalen In-vivo-Aktivität führt, insbesondere bei Konjugaten mit hohen Arzneimittel-Antikörper-Verhältnissen (DAR). Wir haben kürzlich über den Einbau eines diskreten PEG24-Polymers als Seitenkette in einen durch β-Glucuronidase spaltbaren Monomethylauristatin E (MMAE)-Linker berichtet, um homogene DAR 8-Konjugate mit verringerter Plasma-Clearance und erhöhter Antitumoraktivität in Xenotransplantatmodellen im Vergleich zu einem nicht-glucuronidase-spaltbaren Linker bereitzustellen. PEGylierte Kontrolle. In dieser Arbeit haben wir den Arzneimittellinker optimiert, indem wir die Größe der PEG-Seitenkette minimiert und ein selbststabilisierendes Maleimid eingebaut haben, um die Dekonjugation der Nutzlast in vivo zu verhindern. Es wurden mehrere PEG-Glucuronid-MMAE-Linker mit einer PEG-Größe von bis zu 24 Ethylen hergestellt Oxideinheiten und homogene DAR 8 ADCs wurden bewertet. Bei Tests in vivo wurde ein klarer Zusammenhang zwischen der PEG-Länge und der Pharmakologie des Konjugats beobachtet. Längere PEG-Ketten führten zu einer langsameren Clearance, wobei eine Schwellenlänge von PEG8 überschritten wurde, ab der die Clearance nicht beeinträchtigt wurde. Konjugate mit PEG von ausreichender Länge, um die Plasma-Clearance zu minimieren, boten ein breiteres therapeutisches Fenster im Vergleich zu schneller klärenden Konjugaten mit kürzeren PEGs. Aus diesen Bemühungen ging ein führender PEGylierter Glucuronid-MMAE-Linker hervor, der ein selbststabilisierendes Maleimid und eine PEG12-Seitenkette enthält, was hochwirksame, homogene DAR 8-Konjugate ermöglicht und für zukünftige ADC-Programme in Betracht gezogen wird. Mol Krebs Ther; 16(1); 116-23. ©2016 AACR. Für weitere Produktinformationen kontaktieren Sie uns bitte unter: US-Tel: 1-844-782-5734 US-Tel: 1-844-QUAL-PEG CHN Tel: 400-918-9898 E-Mail: sales@sinopeg.com

Materialien (Basel). 24.12.2018;12(1):53. doi: 10.3390/ma12010053. Zähe und elastische α-Tricalciumphosphat-Zement-Verbundwerkstoffe mit abbaubarem PEG-basiertem Vernetzer Zusammenfassung Dual abbindende Zemente, die aus einem sich in situ bildenden Hydrogel und einer reaktiven Mineralphase bestehen, kombinieren eine hohe Druckfestigkeit des Zements mit ausreichender Duktilität und Biegefestigkeit des Polymernetzwerks. Bisherige Studien konzentrierten sich auf die Modifizierung mit nicht abbaubaren Hydrogelen auf Basis von 2-Hydroxyethylmethacrylat (HEMA). Hier beschreiben wir die Synthese geeigneter Triblock-abbaubarer Poly(ethylenglykol)-Poly(lactid) (PEG-PLLA)-Vernetzer zur Verbesserung der Resorptionskapazität solcher Verbundwerkstoffe. Es wurde eine Studie mit vier verschiedenen Formulierungen erstellt. Als Referenz wurden reine Hydroxylapatit (HA)-Zemente und -Komposite mit 40 Gew.-% HEMA in der flüssigen Zementphase hergestellt. Darüber hinaus wurde HEMA mit 10 Gew.-% PEG-PLLA-Vernetzer modifiziert oder es wurde eine Testreihe mit nur 25 % Vernetzer für Verbundwerkstoffe mit einer vollständig abbaubaren Polymerphase gewählt. Daher haben wir geeignete Systeme mit erhöhter Elastizität und 5–6-fach höheren Zähigkeitswerten im Vergleich zur rein anorganischen Zementmatrix entwickelt. Darüber hinaus betrug die Umwandlungsrate von α-Tricalciumphosphat (α-TCP) zu HA bei allen Verbundformulierungen immer noch etwa 90 %, während die Kristallgröße abnahm. Basierend auf dieser Materialentwicklung und Weiterentwicklung für ein duales Abbindesystem ist es uns gelungen, den Nachteil der Sprödigkeit von reinen Calciumphosphatzementen zu überwinden. Schlüsselwörter: HEMA; Biegefestigkeit; Calciumphosphatzement; Verbundwerkstoff; Duales Einstellsystem; freie radikalische Polymerisation; Hydroxylapatit. Für weitere Produktinformationen kontaktieren Sie uns bitte unter: US-Tel: 1-844-782-5734 US-Tel: 1-844-QUAL-PEG CHN Tel: 400-918-9898 E-Mail: sales@sinopeg.com

Phys. Chem. Chem. Phys. 26.01.2022;24(4):2176-2184. doi: 10.1039/d1cp04487g. Strukturelle Reihenfolge von Wassermolekülen um Polyrotaxan, einschließlich PEG, α-Cyclodextrin und α-Liponsäure-Linker auf der Goldoberfläche durch Molekulardynamiksimulationen Zusammenfassung In der Materialwissenschaft spielt Wasser eine wichtige Rolle, insbesondere auf molekularer Ebene. Es zeigt verschiedene Eigenschaften, wenn es auf Polymeroberflächen sorbiert wird. Die Struktur des molekularen Wasserensembles in der Umgebung der Polymere wird diskutiert. In dieser Studie verwendeten wir molekulardynamische Methoden, um die Struktur von Wasser in der Nähe des Polymers Polyrotaxan (PR) zu analysieren, das aus α-Cyclodextrinen (α-CDs), einer axialen Kette aus Poly(ethylenglykol) (PEG), besteht und α-Liponsäure-Linker bei verschiedenen Temperaturen. Die Verteilung des Wassers um die funktionellen Gruppen, das Wasserstoffbindungsnetzwerk und die tetraedrische Ordnung wurden analysiert, um die verschiedenen Arten von Wasser um das Polymer herum zu klassifizieren. Aus dem XES-Experiment haben wir herausgefunden, dass die tetraedrische Ordnung des Wassers eine gespannte Beziehung aufweist. Vier Wasserregionen waren in der Nähe von 1 bis 5 Å um PR voneinander entfernt. Das Zwischenprodukt und das nicht gefrierende Wasser wurden durch die Wechselwirkung zwischen Wassermolekülen und funktionellen Gruppen wie Hydroxyl, Ether und Ester gebildet. Für weitere Produktinformationen kontaktieren Sie uns bitte unter: US-Tel: 1-844-782-5734US-Tel: 1-844-QUAL-PEG CHN Tel: 400-918-9898 E-Mail: sales@sinopeg.com

Pharmazie. 2022 2. August;14(8):1614. doi: 10.3390/pharmaceutics14081614. Die Länge des PEG-Spacers beeinflusst das antikörperbasierte Nanocarrier-Targeting von dendritischen Zelluntergruppen erheblich Zusammenfassung Ein erfolgreiches Zell-Targeting hängt von der kontrollierten Positionierung zelltypspezifischer Antikörper auf der Oberfläche des Nanoträgers (NC) ab. Eine unkontrollierte Immobilisierung von Antikörpern führt aufgrund der Fc-vermittelten Zellinteraktion zu einer unbeabsichtigten Zellaufnahme. Daher ist eine präzise Immobilisierung der Fc-Region gegenüber der Nanoträgeroberfläche erforderlich, wobei die Fab-Regionen für die Antigenbindung frei zugänglich bleiben. Darüber hinaus muss der Antikörper einen bestimmten Abstand von der Nanoträgeroberfläche haben, was die Targeting-Leistung nach der Bildung der biomolekularen Korona beeinflusst. Dies kann durch den Einsatz von PEG-Linkermolekülen erreicht werden. Hier demonstrieren wir zelltypspezifisches Targeting für dendritische Zellen (DC) als zelluläre Schlüsselregulatoren von Immunantworten. Bisher müssen jedoch noch Experimente zum Targeting dendritischer Zellen mit unterschiedlichen Linkerlängen durchgeführt werden. Folglich konzentrierten wir uns auf die Oberflächenmodifikation von Nanoträgern mit PEG-Linkern unterschiedlichen Molekulargewichts (0,65, 2 und 5 kDa) und ihre Fähigkeit, unerwünschte Zellaufnahme zu reduzieren und gleichzeitig ein effizientes DC-Targeting über kovalent immobilisierte Antikörper zu erreichen (Stealth-Targeting). Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Länge des PEG-Linkers das aktive Targeting dendritischer Zellen von Zelllinien (DC2.4) zu Primärzellen (BMDCs, splenozytische konventionelle DCs Typ 1 (cDC1)) erheblich beeinflusst. Während Antikörper-funktionalisierte Nanoträger mit einer kürzeren PEG-Länge (0,65 kDa) das beste Targeting in DC2.4 zeigten, war eine längere PEG-Länge (5 kDa) erforderlich, um sich spezifisch in BMDCs und splenozytärem cDC1 anzureichern. Unsere Studie zeigt, dass diese entscheidenden Aspekte berücksichtigt werden müssen, wenn man auf Untergruppen dendritischer Zellen abzielt, die in den Bereichen Krebsimmuntherapie und Impfstoffentwicklung von großer Bedeutung sind. Schlüsselwörter: PEG; Antikörperfunktionalisierung; Targeting auf dendritische Zellen; Nanopartikel; Nanoimpfstoff. Für weitere Produktinformationen kontaktieren Sie uns bitte unter: US-Tel: 1-844-782-5734 US-Tel: 1-844-QUAL-PEG CHN Tel: 400-918-9898 E-Mail: sales@sinopeg.com

Chembiochem. 2023 1. Juni;24(11):e202200774. doi: 10.1002/cbic.202200774. Epub 2023 4. Mai. Einbau eines Polyethylenglykol-Linkers zur Verbesserung der Hydrophilie von auf Mitochondrien gerichteten Triphenylphosphonium-Konstrukten Zusammenfassung Die Ausrichtung bioaktiver Moleküle und Sonden auf Mitochondrien kann durch Kopplung an das lipophile Triphenylphosphonium (TPP)-Kation erreicht werden, das sich als Reaktion auf das mitochondriale Membranpotential (ÎÏm) mehrere hundertfach in den Mitochondrien ansammelt. Typischerweise verbindet ein einfaches Alkan das TPP mit seiner „Fracht“ und erhöht so die Gesamthydrophobie. Da es von Vorteil wäre, die Wasserlöslichkeit von auf Mitochondrien gerichteten Verbindungen zu erhöhen, untersuchten wir die Auswirkungen des Ersatzes des Alkyllinkers durch ein Polyethylenglykol (PEG). Wir fanden heraus, dass die Verwendung von PEG zu Verbindungen führte, die von isolierten Mitochondrien und von Mitochondrien innerhalb von Zellen leicht aufgenommen wurden. Innerhalb der Mitochondrien verringerte der PEG-Linker die Adsorption der TPP-Konstrukte an der der Matrix zugewandten Seite der mitochondrialen Innenmembran erheblich. Diese Erkenntnisse werden eine Feinabstimmung der Verteilung von auf Mitochondrien gerichteten TPP-Verbindungen innerhalb der Mitochondrien ermöglichen. Schlüsselwörter: biologische Membran; lipophiles Kation; Mitochondrien-Targeting; Polyethylenglykol. Für weitere Produktinformationen kontaktieren Sie uns bitte unter: US-Tel: 1-844-782-5734 US-Tel: 1-844-QUAL-PEG CHN Tel: 400-918-9898 E-Mail: sales@sinopeg.com