Biosens Bioelectron. 15. September 2019, 14:111477. doi: 10.1016/j.bios.2019.111477. Epub 25. Juni 2019. Neuartiges Thiol-PEG-Linkermolekül für die Entwicklung von Biosensoren auf Goldoberflächen Abstrakt Die oberflächenmodifizierenden Linkermoleküle können die Leistung und Lebensdauer von Biosensoren direkt beeinflussen. Sie müssen die Anlagerung einer biologischen Erkennungsschicht an die Sensoroberfläche sowie deren Schutz vor Fouling ermöglichen. Jüngste Fortschritte auf diesem Gebiet haben mehrere Schlüsselfaktoren identifiziert, die die Effizienz, Stabilität und den Antifouling-Effekt einer aus oberflächenmodifizierenden Linkermolekülen gebildeten Schicht erhöhen können. Diese Arbeit präsentiert ein einfaches Syntheseverfahren, die Charakterisierung und die Anwendung eines neuartigen thiolierten PEG-Oberflächenmodifizierungsmoleküls (DSPEG2), das als Mehrzweck-Linker für Goldoberflächen fungieren könnte. Die Analysen der molekularen räumlichen Verteilung von DSPEG2 auf Goldoberflächen erfolgten mittels Flugzeit-Sekundärionen-Massenspektrometrie (TOF-SIMS) und Röntgen-Photoelektrospektroskopie (XPS). Die Immobilisierung von DSPEG2 auf Goldoberflächen wurde mittels zyklischer Voltammetrie (CV), elektrochemischer Impedanzspektroskopie (EIS) und Oberflächenplasmonenresonanz (SPR) untersucht. Unsere vorläufigen Ergebnisse zeigten, dass DSPEG2 ein vielversprechendes neues Linkermolekül ist, das in einer Vielzahl von Biosensoren auf Goldoberflächenbasis eingesetzt werden kann. Schlüsselwörter: Antifouling; Biosensor; Zyklische Voltammetrie; Elektrochemische Impedanzspektroskopie; Unspezifische Adsorption; PEG; Oberflächenplasmonenresonanz; Synthetischer Linker.

Br J Hämatol. 2020 Mai;189(3):442-451. doi: 10.1111/bjh.16254. Epub 27. Dezember 2019. Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie, die mit PEGasparaginase behandelt werden, entwickeln Antikörper gegen PEG und den Succinat-Linker Abstrakt Polyethylenglykol (PEG)-konjugierte Asparaginase (PEGasparaginase) ist für die Behandlung der akuten lymphatischen Leukämie bei Kindern unentbehrlich. Wir haben einen Test entwickelt, mit dem Antikörper gegen den PEG-Anteil, den Linker und das Medikament selbst bei Patienten mit Überempfindlichkeitsreaktionen auf PEGasparaginase identifiziert werden können. 18 Patienten, die gemäß dem DCOG ALL-11-Protokoll behandelt wurden und eine neutralisierende Überempfindlichkeitsreaktion auf PEGasparaginase auf die ersten PEGasparaginase-Dosen während der Induktionstherapie (12 Patienten) oder während der Intensivierung nach einer mehrmonatigen Unterbrechung (6 Patienten) zeigten, wurden eingeschlossen. Zur Messung der Antikörper wurde ein ELISA verwendet, der mit dem an BSA konjugierten Succinimidylsuccinat-Linker, PEGfilgrastim und Escherichia coli-Asparaginase beschichtet war, und zur Kompetition wurden hydrolysierte PEGasparaginase und mPEG5.000 verwendet. Anti-PEG-Antikörper wurden bei allen Patienten nachgewiesen (IgG 100 %; IgM 67 %), von denen 39 % ausschließlich Anti-PEG-Antikörper aufwiesen. Vorhandene Anti-PEG-Antikörper wurden auch bei Patienten nachgewiesen, die zuvor kein PEG-haltiges Therapeutikum erhalten hatten (58 % IgG; 21 % IgM). Antikörper gegen den SS-Linker wurden überwiegend während der Induktion nachgewiesen (50 % IgG; 42 % IgM). Anti-Asparaginase-Antikörper wurden während der Induktion nur bei 11 %, während der Intensivierung jedoch bei 94 % nachgewiesen. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Anti-PEG- und Anti-SS-Linker-Antikörper während der Induktion vor allem bei der immunogenen Reaktion auf PEG-haltige Asparaginase eine Rolle spielen. Daher wäre die Umstellung auf native E. coli-Asparaginase eine Option für eine adäquate Asparaginase-Behandlung. Schlüsselwörter: PEGasparaginase; akute lymphatische Leukämie; Antikörper.

Review Nanomedicine (Lond). 2016 Apr;11(7):851-65. doi: 10.2217/nnm.16.28. Oberflächenfunktionalisierung von Goldnanopartikeln: gemischte Monoschicht versus heterobifunktioneller Peg-Linker Abstrakt Um eine klinisch relevante Behandlung mit Goldnanopartikeln (AuNP) zu erreichen, muss die Oberfläche mit mehreren Liganden wie Medikamenten, Antifouling-Agentien und Zieleinheiten funktionalisiert werden. Das Anbringen mehrerer Liganden mit unterschiedlicher Chemie und Länge und gleichzeitig die Gewährleistung ihrer biologischen Funktionalität bleibt jedoch eine Herausforderung. Dieser Bericht vergleicht die beiden am häufigsten verwendeten Methoden der Oberflächenkofunktionalisierung, nämlich gemischte Monoschichten und heterobifunktionale Linker. Obwohl es zahlreiche In-vitro-Studien gibt, in denen beide Oberflächenanordnungen erfolgreich eingesetzt werden, besteht wenig Einigkeit über ihre relativen Vorzüge. Tierstudien und präklinische Studien haben die Wirksamkeit der gemischten Monoschichtfunktionalisierung nachgewiesen und obwohl einige vielversprechende In-vitro-Ergebnisse für mit PEG-Linkern versehene AuNPs gemeldet wurden, sind die potenziellen Vorteile des Ansatzes noch nicht vollständig verstanden.

Int J Nanomedizin. 2023 März 30:18:1615-1630. doi: 10.2147/IJN.S402418. eCollection 2023. Auswirkungen der PEG-Linker-Kettenlänge von Folat-gebundenen liposomalen Formulierungen auf die Zielfähigkeit und Antitumoraktivität des verkapselten Arzneimittels Abstrakt Einführung: Ligandenkonjugierte Liposomen sind vielversprechend für die Behandlung spezifischer Rezeptor-überexprimierender Krebsarten. Frühere Studien zeigten jedoch inkonsistente Ergebnisse aufgrund unterschiedlicher Eigenschaften des Liganden, der vorhandenen Polyethylenglykol (PEG)-Beschichtung des Liposoms, der Länge des Linkers und der Dichte des Liganden. Methoden: Hier haben wir PEGylierte Liposomen unter Verwendung von PEG-Linkern verschiedener Längen, die mit Folat konjugiert sind, hergestellt und die Auswirkung der PEG-Linkerlänge auf die Nanopartikelverteilung und die pharmakologische Wirksamkeit des eingekapselten Arzneimittels sowohl in vitro als auch in vivo bewertet. Ergebnisse: Durch die Konjugation von Folat an die Liposomenoberfläche erhöhte sich die zelluläre Aufnahmeeffizienz in Folatrezeptor-überexprimierten KB-Zellen im Vergleich zu normalen Liposomen dramatisch. Beim Vergleich der Wirkung der PEG-Linkerlänge in vitro wurde jedoch kein signifikanter Unterschied zwischen den Formulierungen beobachtet. Im Gegensatz dazu nahm die Tumoransammlung von Partikeln in vivo signifikant zu, wenn die Länge des PEG-Linkers erhöht wurde. Die Tumorgröße reduzierte sich in der mit Dox/FL-10K behandelten Gruppe im Vergleich zu den mit Dox/FL-2K oder 5K behandelten Gruppen um >40 %. Diskussion: Unsere Studie legt nahe, dass mit zunehmender Länge des PEG-Linkers die Fähigkeit zur Tumorbekämpfung unter In-vivo-Bedingungen verbessert werden kann, was zu einer Steigerung der Antitumoraktivität des eingekapselten Arzneimittels führen kann. Schlüsselwörter: PEG-Linkerlänge; PEGyliertes Liposom; Folatrezeptor; Ligandenkonjugiertes Liposom.

Rezension Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 25. April 2022;51(2):185-191. doi: 10.3724/zdxbyxb-2022-0047. Forschungsfortschritt im Lipid-Nanopartikel-mRNA-Abgabesystem und dessen Anwendung in der CAR-T-Zelltherapie Abstrakt Die T-Zelltherapie mit chimären Antigenrezeptoren (CAR) hat sich bei hämatologischen Malignomen als sehr wirksam erwiesen, muss jedoch noch weiter optimiert werden. In jüngster Zeit wurden mit dem Lipid-Nanopartikel-(LNP)-mRNA-Transportsystem als nicht-viraler Gentransfervektor schnelle Fortschritte in der CAR-T-Zelltherapie erzielt. Die Claudin-6-(CLDN6)-mRNA wird über das LNP-System an Antigen-präsentierende Zellen (APCs) geliefert, wodurch die Funktion der CLDN6-CAR-T-Zellen bei der Beseitigung solider Tumorzellen verbessert wird. Zur Behandlung akuter Herzverletzungen kann die CAR-mRNA des Fibroblasten-Aktivierungsproteins (FAP) über das LNP-System an T-Zellen geliefert werden, um in vivo FAP-CAR-T-Zellen zu produzieren und so den Prozess der Myokardfibrose zu blockieren. Das LNP-mRNA-Transportsystem hat Vorteile, darunter keine Integration in das Wirtsgenom, geringe Toxizität und Modifizierbarkeit; andererseits hat es auch gewisse Nachteile, wie begrenzte Zellpersistenz aufgrund vorübergehender Proteinexpression und Einschränkungen bei den Herstellungsverfahren. Dieser Artikel gibt einen Überblick über die Forschungsfortschritte im Bereich des LNP-mRNA-In-vivo-Abgabesystems und seiner Anwendung in der CAR-T-Zelltherapie. Schlüsselwörter: Chimäre Antigenrezeptor-T-Zelle; Gentransfervektor; Lipid-Nanopartikel; Messenger-RNA; Überprüfung; Abgabesystem. Für weitere Produktinformationen kontaktieren Sie uns bitte unter: US-Tel.: 1-844-782-5734 US-Tel.: 1-844-QUAL-PEG CHN Tel: 400-918-9898 E-Mail: sales@sinopeg.com

J Control Release. 2024 Sep:373:952-961. doi: 10.1016/j.jconrel.2024.07.046. Epub 2024 Aug 8. Eine Perspektive auf Bleb- und leere LNP-Strukturen Abstrakt Obwohl Lipid-Nanopartikel (LNPs) von der FDA für die mRNA-Verabreichung zugelassen wurden, gibt es noch viel über diese faszinierenden Mehrkomponenten-Verabreichungssysteme zu lernen. Hier diskutiere ich das Vorhandensein von „Bleb“-Strukturen auf LNPs und das gleichzeitige Vorhandensein von mRNA-leeren LNPs in LNP-mRNA-basierten Formulierungen. Insbesondere diskutiere ich wichtige Artikel zu diesen strukturellen und kompositorischen Heterogenitäten, ob diese Merkmale negative oder positive LNP-Eigenschaften darstellen und wie man in Forschung und Qualitätskontrolle mit ihnen umgeht. Darüber hinaus stelle ich aktuelle Ansätze vor und schlage neue Strategien zur Untersuchung und Quantifizierung von Bleb- und leeren LNP-Strukturen vor. Angesichts der widersprüchlichen Ansichten zu diesen Merkmalen in der Literatur und der begrenzten systematischen Studien zu ihren Auswirkungen auf Sicherheit und Wirksamkeit hoffe ich, dass diese Perspektive aktuelle und neue Denkansätze zu diesen Themen unterstützt. Ich gehe davon aus, dass aus diesen Überlegungen neue Studien und Erkenntnisse hervorgehen, die möglicherweise die Entwicklung sicherer und effizienter LNP-basierter Arzneimittel vorantreiben, die das Vorhandensein von Blebs und leeren LNPs entweder berücksichtigen, nutzen oder abschwächen. Schlüsselwörter: Bleb; Leer; LNP; Lipid-Nanopartikel; Quantifizierung; Strukturen. Für weitere Produktinformationen kontaktieren Sie uns bitte unter: US-Tel.: 1-844-782-5734 US-Tel.: 1-844-QUAL-PEG CHN Tel: 400-918-9898 E-Mail: sales@sinopeg.com

J Control Release. 2021 Jul 10:335:237-246. doi: 10.1016/j.jconrel.2021.05.021. Epub 2021 May 18. Einfluss der Größe von Lipidnanopartikeln auf die Immunogenität von mRNA-Impfstoffen Abstrakt Lipid-Nanopartikel (LNP) sind wirksame Träger für Messenger-RNA (mRNA) und haben sich als vielversprechend für Impfstoffanwendungen erwiesen. Es gibt jedoch keine veröffentlichten Berichte darüber, wie sich die biophysikalischen Eigenschaften von LNP auf die Wirksamkeit von Impfstoffen auswirken. Eine retrospektive Analyse von In-vivo-Studien mit mRNA-LNP-Impfstoffen ergab einen Zusammenhang zwischen der LNP-Partikelgröße und der Immunogenität bei Mäusen, bei denen LNPs unterschiedlicher Zusammensetzung verwendet wurden. Um dies weiter zu untersuchen, konzipierten wir eine Reihe von Studien zur systematischen Veränderung der LNP-Partikelgröße ohne Änderung der Lipidzusammensetzung und bewerteten die biophysikalischen Eigenschaften und die Immunogenität der resultierenden LNPs. Während LNPs mit kleinem Durchmesser bei Mäusen wesentlich weniger immunogen waren, führten alle getesteten Partikelgrößen zu einer robusten Immunantwort bei nichtmenschlichen Primaten (NHP). Schlüsselwörter: Lipid; Nanopartikel; Größe; Impfstoff; mRNA. Für weitere Produktinformationen kontaktieren Sie uns bitte unter: US-Tel.: 1-844-782-5734 US-Tel.: 1-844-QUAL-PEG CHN Tel: 400-918-9898 E-Mail: sales@sinopeg.com

Review Mol Ther. 5. Juli 2017;25(7):1467-1475. doi: 10.1016/j.ymthe.2017.03.013. Epub 13. April 2017. Lipid-Nanopartikelsysteme zur Ermöglichung von Gentherapien Abstrakt Genetische Medikamente wie Small Interfering RNA (siRNA), mRNA oder Plasmid-DNA bieten potenzielle Gentherapien zur Behandlung der meisten Krankheiten durch Stummschaltung pathologischer Gene, Expression therapeutischer Proteine oder durch Anwendungen zur Genomeditierung. Für die klinische Anwendung genetischer Medikamente sind jedoch hochentwickelte Verabreichungssysteme erforderlich. Lipid-Nanopartikel-Systeme (LNP) sind derzeit die führenden nicht-viralen Verabreichungssysteme zur Erschließung des klinischen Potenzials genetischer Medikamente. 2017 wird bei der Food and Drug Administration (FDA) die Zulassung eines LNP-siRNA-Medikaments zur Behandlung der Transthyretin-induzierten Amyloidose, einer derzeit nicht behandelbaren Krankheit, beantragt. Hier geben wir zunächst einen Überblick über die Forschungsarbeiten zur Entwicklung von LNP-siRNA-Systemen, die nach systemischer Verabreichung Zielgene in Hepatozyten stummschalten können. Anschließend werden die Fortschritte bei der Ausweitung der LNP-Technologie auf mRNA und Plasmide für Anwendungen als Proteinersatz, Impfstoffe und zur Genomeditierung zusammengefasst. Abschließend gehen wir auf die aktuellen Einschränkungen der LNP-Technologie bei der Anwendung auf genetische Arzneimittel ein und erläutern, wie diese überwunden werden können. Wir kommen zu dem Schluss, dass die LNP-Technologie aufgrund robuster und effizienter Formulierungsprozesse sowie Vorteile hinsichtlich Wirksamkeit, Nutzlast und Designflexibilität eine dominierende nicht-virale Technologie sein wird, die das enorme Potenzial der Gentherapie erschließt. Schlüsselwörter: Gen-Editierung; Gentherapie; genetische Medikamente; Lipid-Nanopartikel; mRNA; siRNA. Für weitere Produktinformationen kontaktieren Sie uns bitte unter: US-Tel.: 1-844-782-5734 US-Tel.: 1-844-QUAL-PEG CHN Tel: 400-918-9898 E-Mail: sales@sinopeg.com